山东省立医院王欣教授：多手段多学科降瘤伏癌，规范弥漫大B细胞淋巴瘤淋巴瘤诊治管理

淋巴瘤是淋巴组织来源的恶性肿瘤，主要发生在二级淋巴器官或结外组织中。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是我国最多见的淋巴瘤亚型，侵袭性强且具有高度异质性[1] 。然而，近年来随着治疗药物及治疗手段的更新，目前约有60%的患者可长期维持疾病缓解或完全治愈。《医师报》紧跟前沿，此次特别邀请山东省立医院王欣教授为大家分享DLBCL治疗及不良反应管理现状。

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DLBCL为淋巴瘤最常见亚型，五年生存率总体较高大多数淋巴瘤起源于B淋巴细胞，包括霍奇金淋巴瘤与非霍奇金淋巴瘤，其中非霍奇金淋巴瘤占B细胞淋巴瘤90%以上。 DLBCL为发病率最高的一种侵袭性B细胞淋巴瘤[2] ，据2011年我国24个中心联合分析报告显示， DLBCL占所有B细胞淋巴瘤54% ，占所有淋巴瘤35.75%（图1）[3] 。近年来， DLBCL五年生存率总体较高，国外可达70% ，国内部分地区可达65% 。

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图1淋巴瘤类型
切除术治疗手段多元，未来前景可期目前，化疗仍然是DLBCL的主要治疗手段。 19世纪80年代前， CHOP方案（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松）是首个针对DLBCL的联合化疗方案，其治愈率为30%～35%[4] 。 1997年， CD20单克隆抗体利妥昔单抗问世，成为DLBCL治疗史上的里程碑，极大提高了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）[5] 。现阶段， R-CHOP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松）作为DLBCL的一线标准治疗方案广泛应用于临床实践。实施标准一线R-CHOP方案治疗后，约2/3患者可获得长期缓解或完全治愈，约1/3患者治疗效果不佳或出现复发。
近年来分子分型的研究使DLBCL进入靶向治疗时代，分子诊断指导DLBCL的分子靶向治疗成未来趋势。 2018年，《新英格兰医学杂志》发表了针对DLBCL划分的4个基因亚型（图2）：MCD型（同时出现MYD88L265P和CD79B突变）， BN2型（同时具有BCL6易位和NOTCH2突变）， N1型（仅有NOTCH1突变）和EZB型（具有EZH2突变和BCL2易位），其中MCD和N1型使用传统治疗方案预后差，需要考虑其他治疗方案6[6] 。
【山东省立医院王欣教授：多手段多学科降瘤伏癌，规范弥漫大B细胞淋巴瘤淋巴瘤诊治管理】目前临床基于精准分型对不同患者采用针对性靶向药物治疗。上海瑞金医院发布的一项研究显示，基于分子分型的弥漫大B淋巴细胞R-CHOP+X方案（Guidance-01）对患者选择性应用适合的靶向药物，可显著提升患者的总体疗效[7] 。此外，多项研究证实R-CHOP联合BTK抑制剂[8]、P13K抑制剂[9]、BCL-2抑制剂[10]、来那度胺等免疫调节剂[11] ，均可提高初诊携预后不良因素的DLBCL患者的疗效。
由于DLBCL的高度异质性及侵袭性，对于难治或复发的DLBCL患者需重新进行活检以避免病理类型发生改变，且建议根据患者自身情况进行全面的免疫组化检查及二代测序，应用R-CHOP+X等联合方案以改善患者生存获益。若患者达到部分缓解，则建议进行自体造血干细胞移植，但若此类患者仍发生难治复发，建议进行CAR-T治疗。近年来，我国抗体类药物（不同靶点抗体类药物、ADC药物、双靶点抗体药物）新药研发取得明显突破，小分子靶向药物疗效佳， CAR-T治疗前景可期，均为复发难治DLBCL打开治疗新局面。

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图22018年划分DLBCL4个基因亚型
多学科协作诊疗，助力不良反应监测临床治疗DLBCL过程中，患者可能出现血液学相关或非血液学相关的不良反应，且可能影响第二次治疗的时间与治疗药物的剂量。治疗前需对患者进行全面筛查，以免出现不良反应。血液学相关的不良反应主要为因中性粒细胞减少导致的发热或肺部感染等严重并发症，常规操作为患者化疗后24-48小时内加用长效粒细胞刺激因子，临床常用新瑞白?（聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子）（PEG-rhG-CSF）。由于经济负担高而拒绝新瑞白?治疗的患者出院一周内需进行至少二到三次的血常规监测，若中性粒细胞水平过低，需尽快到当地医院复诊治疗。