九价HPV疫苗为何一针难求？三期临床3年起，工厂投资至少十亿( 二 )

上述负责人还提到，由于九价疫苗相比二价、四价疫苗多出5至7个病毒样颗粒，导致其技术难度、高昂的三期临床整体费用（近5-7亿元）、大规模生产复杂性和相关制造成本（由于在VLP粒子聚合、维持VLP粒子稳定性及表达以及建立可靠的后续净化程序）等，这些因素与九价疫苗研发时间均密切相关。
今年3月，康乐卫士在北交所招股书中披露的研究细节也提到HPV疫苗三期研究的时间跨度：公司九价HPV疫苗(女性适应证)三期临床试验后续需进行9次病例监测阶段随访，每次随访时间间隔为6个月。这个过程已经需要超过4年的时间。
可以看到，康乐卫士的九价苗尽管已经在三期阶段，但招股书显示，该公司计划于2025年完成第6次病例监测随访后，进行三期临床试验期中分析，预计2026年底完成全部受试者随访并提交九价HPV疫苗上市申请， 2027年九价HPV疫苗正式获批上市。

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沃森生物关于九价HPV疫苗进入三期研究的公告
9月7日，沃森生物公告称，九价HPV疫苗启动Ⅲ期临床试验，此时距离该疫苗2018年1月获得临床批件已经过去四年多的时间。可以预见的是，进入三期临床试验以后，相关工作仍需要数年时间。
那么，对于有了二价HPV疫苗研发经验的企业而言，是否意味着九价苗的研发更加容易？沃森生物曾在九价HPV疫苗获得临床试验批件的公告中提到，公司开展的二价HPV疫苗III期临床试验为九价HPV疫苗的临床研究奠定了坚实基础。
对于上述问题，瑞科生物相关负责人向澎湃新闻采访人员表示，目前九价HPV疫苗保护效力的评价金标准仍以预防高级别癌前病变为主，相信这是从事九价疫苗研发的企业均要用临床数据回答共同的问题。
九价苗的最小接种年龄是九岁，必然要求更小年龄的人群入组，这是否影响了相关疫苗的研究进展？上述负责人认为，该因素的影响并没有那么大。虽然因伦理要求，限制了临床研究无法直接通过病理学检查证实九价苗对未成年女性的有效性，但公司会首先在成年女性群体证实其九价疫苗的保护效力，而后通过免疫原性非劣效的桥接试验，利用血液的中和抗体水平判断疫苗效果；另一方面，经过近几年各个层面的宣教工作，人们对HPV疫苗的接受度也越来越高。
一针难求，为什么HPV疫苗提高产能难？
2018年，九价HPV疫苗在内地上市，在此之前，不少内地居民到香港接种该疫苗。当时就曾出现暂停供应、供不应求等情况。
“经过长达五年较为稳定的市场需求发展， 2018年全球HPV疫苗的需求迎来重大拐点，全年较2017年增长一倍有余，并仍在持续攀升。 ”2020年8月，默沙东方面曾向澎湃新闻表示，对于需求激增，基于HPV疫苗生产的复杂性、长达四年的生产周期、不可或缺的严格质量管控，以及重大基础设施投入等因素，无法如愿迅速增加供应。
对于HPV疫苗的产能，瑞科生物此前披露的数据显示，一期最高可实现HPV九价疫苗年产1000万剂。按照三针的接种剂次来计算，这些产能仅可满足300多万人的接种。 “一针难求”的大背景下，为什么不尽可能提高产能？
瑞科生物相关负责人在采访中介绍，由于我国《疫苗管理法》等现行疫苗管理条例规定，中国境内使用的疫苗不可以外包代工生产，因此需要每家企业自建疫苗商业化生产基地。由于九价苗生产工艺复杂、质量管理要求高，符合中国和海外监管GMP要求的疫苗工厂至少需要10亿元，而且从决定建厂到首批疫苗进入市场，至少也需要四至五年的时间。