《细胞》：科学家发现治疗阿尔茨海默病的全新靶点！( 二 ) _健康小知识

考虑到有些AD患者会出现更多的冒险行为，于是他们进行了高架十字迷宫实验，来评估小鼠的冒险探索行为，发现敲除小胶质细胞SYK之后，小鼠的冒险探索行为显著增加。

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小胶质细胞SYK影响AD小鼠的学习记忆和冒险行为
那么SYK是如何影响小胶质细胞的呢？
接下来， Lukens团队首先检测了5xFAD和5xFADSykΔMG小鼠大脑皮层和下丘脑中小胶质细胞的数目，发现5xFADSykΔMG小鼠大脑皮层和下丘脑中小胶质细胞数目较少，包围Aβ斑块的小胶质细胞也更少。
有趣的是，小胶质细胞数目减少这一现象只在5xFADSykΔMG小鼠中看到，在野生型背景下的SykΔMG小鼠中并没有这一表型，提示小胶质细胞数目的减少可能是Aβ介导的。
接下来他们检测了小胶质细胞的增殖情况，发现在5xFADSykΔMG小鼠中小胶质细胞增殖水平下降。

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敲除SYK抑制小胶质细胞增殖
由于Aβ会导致小胶质细胞激活，因此Lukens团队进一步检测了SYK是否会影响Aβ激活小胶质细胞。
我们都知道，静息态的小胶质细胞通常具有很多分支，而激活的小胶质细胞的分支减少，呈变形虫样形态。而Lukens团队发现， 5xFADSykΔMG小鼠大脑皮层和下丘脑中，小胶质细胞的分支更多，说明敲除SYK抑制了Aβ诱导的小胶质细胞激活。

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敲除SYK抑制小胶质细胞激活
此外，在神经退行性疾病中，小胶质细胞会上调一系列转录程序，转变成为疾病相关小胶质细胞（DAM）， Lukens团队进行了RNA测序，结果显示， 5xFADSykΔMG小鼠的小胶质细胞中，与DAM相关的许多基因都显著下调，说明敲除SYK会抑制小胶质细胞转变成DAM 。
之前的研究表明， PI3K/AKT信号通路调控小胶质细胞向DAM的转变，于是他们又检测了PI3K/AKT信号通路的18个支路中蛋白的磷酸化水平，发现其中的一条支路， GSK3β和AKT的磷酸化水平在SYK敲除后显著下降，而GSK3β是一个与家族性AD相关的风险基因，因此SYK可能调控GSK3β影响AD病理进程。
既然SYK影响小胶质细胞向DAM转变和Aβ的累积程度，那么SYK是否直接影响小胶质细胞的吞噬作用呢？
为了回答上述问题，他们检测了小胶质细胞吞噬Aβ的能力，发现敲除SYK后，小胶质细胞摄取和吞噬Aβ能力降低，而外源激活SYK信号通路可以促进吞噬Aβ ，因此，小胶质细胞的吞噬能力受SYK调控。

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敲除SYK抑制小胶质细胞吞噬Aβ
此外，他们也探究了小胶质细胞SYK在另一种神经退行性疾病，多发性硬化症（MS）中的作用，发现在MS模式小鼠中， SYK敲除也会降低小胶质细胞吞噬能力，抑制小胶质细胞向DAM转变，并促进损伤髓鞘碎片的累积。

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总的来说，这项研究发现，在神经退行性疾病AD和MS中， SYK是小胶质细胞行使神经保护功能的关键分子，敲除小胶质细胞中的SYK会促进神经毒性物质累积，加剧认知功能衰退。
这项研究为治疗AD和MS提供了一个新的思路和靶点，希望未来通过开发靶向小胶质细胞中的SYK信号通路的疗法，可以帮助到饱受神经退行性疾病折磨的患者。

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参考文献：
1.EnnerfeltH,FrostEL,ShapiroDA,etal.ArticleSYKcoordinatesneuroprotectivemicroglialresponsesinneurodegenerativediseaseArticleSYKcoordinatesneuroprotectivemicroglialresponsesinneurodegenerativedisease.Cell.Publishedonline2022:1-18.doi:10.1016/j.cell.2022.09.030