《自然》：这种抗抑郁药为何能“超长待机”( 二 ) 自然|胡海岚|咖啡

研究团队层层深入，最终将核心机制锁定在两个分子——氯胺酮与谷氨酸受体分子之间的互作机制上。 “快速抗抑郁与长效抗抑郁共享了一套生物物理学机制，即氯胺酮与谷氨酸受体的结合，而后者更依赖于氯胺酮对受体独特的阻断方式。 ”胡海岚说。
利用动态平衡优化用药策略
通过在体实验，研究人员观察到在注射氯胺酮一段时间之后（当体内氯胺酮浓度很低时），激活外侧缰核的神经元，氯胺酮抗抑郁的时间也随之缩短。
受此启发，团队又联想到延长氯胺酮时效的一个崭新策略——把激活外侧缰核的时间调整到刚刚注射完氯胺酮之后（体内氯胺酮浓度仍然很高时），结果发现抗抑郁时间明显延长。这组双向调控的实验提示，氯胺酮的药效时长可以被外侧缰核神经元的激活时机所调控。
胡海岚将氯胺酮的长效抗抑郁机制提炼为一个动态平衡过程：在抑郁状态下，大脑的“反奖赏中心”——外侧缰核神经元持续激活，神经元上的谷氨酸受体也会处于持续打开的状态。在这个打开的状态下，如果环境中氯胺酮的浓度高于两者的解离常数Kd ，它们倾向于结合；当环境中氯胺酮浓度低于解离常数Kd时，两者就倾向于解离。通过巧妙利用这样一个物理化学上的简单原理，氯胺酮的作用时间得以延长。
该研究还比较了另一种谷氨酸受体阻断剂美金刚的疗效，发现它虽然有类似氯胺酮的阻断机制和亲和力，但由于它的解离速度更快，因此抗抑郁效果短暂。
这项基于药代动力学和药效学的研究揭示了氯胺酮独特的药化特征，不仅为临床上实现更低剂量用药、更持久疗效提供了理论指导，还将为新型抗抑郁药物的研发提供了方向和依据。
【《自然》：这种抗抑郁药为何能“超长待机”】《医学科学报》 (2023-11-03 第2版要闻)