《免疫》：武汉大学中南医院宋威团队首次发现，癌症恶病质≠走向死亡！( 二 )

接下来他们分别过表达了PGRP-SC1和PGRP-SC2 ，发现只有PGRP-SC2过表达可以抑制yki3SA果蝇肠道中的微生物增多，并且延长生存期。
yki3SA抑制PGRP-SC2表达，过表达PGRP-SC2延长yki3SA果蝇生存期
由于PGRP-SC2的功能尚没有研究，他们接下来进行了体外和体内实验，证明了PGRP-SC2具有酰胺酶活性，并且可以抑制细菌生长。因此， yki3SA肠道肿瘤通过抑制PGRP-SC2表达，导致肠道微生物增多和宿主死亡。
肠道中微生物过多导致免疫通路IMD-NF-κB的激活，而该通路的过度激活会导致寿命缩短，为了检测抑制IMD-NF-κB通路是否会延长yki3SA果蝇的生存期，他们敲除了IMD-NF-κB通路中的核心因子PGRP-LC和Rel ，发现只有PGRP-LC和Rel缺失的杂合子可以显著延长yki3SA果蝇的生存期，说明在一定范围内抑制IMD-NF-κB通路可以延长yki3SA果蝇的生存期。
那么在哪个组织中IMD-NF-κB通路激活会促进yki3SA肿瘤导致的死亡呢？
他们首先发现，在果蝇的“肾脏”——马氏管中IMD-NF-κB通路的靶基因表达显著上调，接着他们分别在不同组织中特异性敲降Rel ，发现只有在果蝇的“肾脏”中敲降Rel可以抑制肿瘤导致的死亡，而在肌肉、脂肪、大脑中敲降Rel都不能延长yki3SA果蝇的生存期，因此， “肾脏”中的IMD-NF-κB通路激活促进了yki3SA肿瘤导致的死亡。

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“肾脏”特异性抑制Rel延长yki3SA果蝇生存期
“肾脏”中的IMD-NF-κB通路激活如何影响yki3SA果蝇的存活呢？
果蝇的“肾脏”可以调控水和代谢物的分泌、脂质的转运和尿酸的代谢，他们分析了yki3SA果蝇的代谢变化，发现嘌呤代谢相关的代谢物显著富集。然后他们分析了其中的每一个代谢物，发现与尿酸（UA）相关的代谢物，如鸟嘌呤、次黄嘌呤、黄嘌呤、UA等大量累积。进一步的生化实验结果也表明， yki3SA果蝇体内的UA含量显著上升，而分泌的UA含量显著下降。
那么UA和IMD-NF-κB以及yki3SA果蝇的存活有什么关系呢？
【《免疫》：武汉大学中南医院宋威团队首次发现，癌症恶病质≠走向死亡！】他们发现抗生素处理和PGRP-SC2过表达可以减少UA的累积，并且饲喂一种阻止黄嘌呤转变成UA的小分子，嘌呤醇（AP），可以抑制UA累积，并延长yki3SA果蝇的存活期。
因此， “肾脏”中IMD-NF-κB通路的激活导致UA的累积，促进了yki3SA果蝇的死亡。

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肠道微生物激活“肾脏”免疫，导致UA失衡，促进死亡
总的来说，这项研究发现yki3SA肿瘤抑制抗菌酰胺酶PGRP-SC2的产生，导致肠道微生物增多，激活了“肾脏”中的IMD-NF-κB通路，导致UA累积，促进了yki3SA果蝇的死亡。
此外，这项研究认为癌症恶病质和死亡可以是两个互相独立的过程，未来通过靶向肾脏调控UA代谢，有望为临床上延长癌症患者的生存期提供新的思路和理论基础。

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参考文献：
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