《免疫》：武汉大学中南医院宋威团队首次发现，癌症恶病质≠走向死亡！

*仅供医学专业人士阅读参考
癌症恶病质是肿瘤导致的患者肌肉和脂肪严重减少的现象，患者身体极度消瘦、疲劳和虚弱，最终死亡。
关于癌症恶病质的病理学机制仍然不太清楚，目前已经有一些科学家利用小鼠模型来研究恶病质的机制，但是大多数研究所使用的小鼠都是在无特定病原体（SPF）条件下培养的，完全忽略了环境微生物对宿主免疫的影响[1] 。
环境因素和宿主免疫是否参与，以及如何参与并导致肿瘤恶病质和宿主的死亡，目前仍然不清楚。
近日，由武汉大学中南医院宋威领衔的研究团队，在国际顶尖杂志《免疫》发表关于肿瘤与肠道微生物和宿主免疫的最新研究成果[2] 。
他们基于肠道肿瘤模式果蝇，发现肠道产生的抗菌酰胺酶PGRP-SC2减少，导致来源于环境的肠道共生菌数量显著增加，进而激活系统性免疫通路IMD-NF-κB 。值得注意的是，果蝇“肾脏”IMD-NF-κB的激活，会导致尿酸（UA）累积，降低肿瘤果蝇的存活率。
他们还发现，如果用抗生素杀死肠道微生物，或者在果蝇的“肾脏”马氏管中特异性抑制IMD-NF-κB ，可以延长肿瘤果蝇的生存期，而不影响其恶病质相关表型。据了解，这也是首次发现肿瘤恶病质与死亡率并不是偶联的。武汉大学博士生陈羽臣为本文第一作者。

文章图片
文章首页截图
利用果蝇来研究肿瘤恶病质具有小鼠所不具有的优势，因为培养果蝇的环境没有那么严格的限制，果蝇可以直接接触到自然空气和微生物，这为研究微生物与宿主互作提供了非常好的条件。
yki是果蝇中人类原癌基因YAP1的同源基因，诱导活化形式的yki3SA表达会导致肠道干细胞（ISCs）的过度增殖，产生肿瘤，并导致恶病质类似表型，包括肌肉功能失调、脂质减少、高血糖和死亡[3] 。
宋威团队之前的研究发现， yki3SA果蝇中编码抗菌肽（AMP）的基因表达上调[4] ，他们进一步检测发现，免疫通路IMD-NF-κB下游的AMPs转录上调，说明IMD-NF-κB信号通路被激活。
由于微生物是诱导免疫激活的主要因素，他们检测了肠道中的微生物含量，发现yki3SA果蝇的肠道微生物含量是野生型的500倍以上。
为了了解肠道微生物的增多是否会导致yki3SA果蝇肿瘤恶病质或死亡，研究人员用抗生素杀死yki3SA果蝇体内的微生物，发现AMPs基因的表达被抑制了，并且肿瘤诱导的死亡率也得到了改善，寿命中位数增加了约25% 。但是他们也发现，肿瘤细胞的生长，以及腹部的鼓胀都没有受到影响。

文章图片
yki3SA果蝇肠道微生物增多促进死亡
为了进一步研究肠道微生物是否会影响肿瘤恶病质相关表型，他们检测了肿瘤细胞分泌的一些会导致恶病质的配体，包括ImpL2、Pvf1和Upd3 ，结果发现抗生素处理并不会影响这些配体的表达，并且也不影响恶病质类似表型，如腹部鼓胀、高血糖、攀爬障碍和肌肉线粒体损伤。
因此，肿瘤恶病质与死亡率并不是偶联的，肠道微生物只影响肿瘤果蝇的生存期，而不影响肿瘤恶病质。
yki3SA肠道肿瘤为什么会导致肠道微生物增多呢？
果蝇肠道可以产生一系列的肽聚糖识别蛋白（PGRPs）， PGRP可以与细菌细胞壁上的肽聚糖结合，并可能具有酰胺酶活性，具有抗菌作用。
他们发现yki3SA果蝇肠道中， PGRP-SC1和PGRP-SC2表达被抑制，由于二者主要是由肠道细胞（ECs）表达，且yki3SA果蝇肠道中大多数ECs的标志基因表达都下降了，因此研究人员认为yki3SA可能影响了正常的ECs分化，导致了PGRP-SC1和PGRP-SC2表达下降。