*仅供医学专业人士阅读参考
癌症恶病质是肿瘤导致的患者肌肉和脂肪严重减少的现象 , 患者身体极度消瘦、疲劳和虚弱 , 最终死亡 。
关于癌症恶病质的病理学机制仍然不太清楚 , 目前已经有一些科学家利用小鼠模型来研究恶病质的机制 , 但是大多数研究所使用的小鼠都是在无特定病原体(SPF)条件下培养的 , 完全忽略了环境微生物对宿主免疫的影响[1] 。
环境因素和宿主免疫是否参与 , 以及如何参与并导致肿瘤恶病质和宿主的死亡 , 目前仍然不清楚 。
近日 , 由武汉大学中南医院宋威领衔的研究团队 , 在国际顶尖杂志《免疫》发表关于肿瘤与肠道微生物和宿主免疫的最新研究成果[2] 。
他们基于肠道肿瘤模式果蝇 , 发现肠道产生的抗菌酰胺酶PGRP-SC2减少 , 导致来源于环境的肠道共生菌数量显著增加 , 进而激活系统性免疫通路IMD-NF-κB 。 值得注意的是 , 果蝇“肾脏”IMD-NF-κB的激活 , 会导致尿酸(UA)累积 , 降低肿瘤果蝇的存活率 。
他们还发现 , 如果用抗生素杀死肠道微生物 , 或者在果蝇的“肾脏”马氏管中特异性抑制IMD-NF-κB , 可以延长肿瘤果蝇的生存期 , 而不影响其恶病质相关表型 。 据了解 , 这也是首次发现肿瘤恶病质与死亡率并不是偶联的 。 武汉大学博士生陈羽臣为本文第一作者 。
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利用果蝇来研究肿瘤恶病质具有小鼠所不具有的优势 , 因为培养果蝇的环境没有那么严格的限制 , 果蝇可以直接接触到自然空气和微生物 , 这为研究微生物与宿主互作提供了非常好的条件 。
yki是果蝇中人类原癌基因YAP1的同源基因 , 诱导活化形式的yki3SA表达会导致肠道干细胞(ISCs)的过度增殖 , 产生肿瘤 , 并导致恶病质类似表型 , 包括肌肉功能失调、脂质减少、高血糖和死亡[3] 。
宋威团队之前的研究发现 , yki3SA果蝇中编码抗菌肽(AMP)的基因表达上调[4] , 他们进一步检测发现 , 免疫通路IMD-NF-κB下游的AMPs转录上调 , 说明IMD-NF-κB信号通路被激活 。
由于微生物是诱导免疫激活的主要因素 , 他们检测了肠道中的微生物含量 , 发现yki3SA果蝇的肠道微生物含量是野生型的500倍以上 。
为了了解肠道微生物的增多是否会导致yki3SA果蝇肿瘤恶病质或死亡 , 研究人员用抗生素杀死yki3SA果蝇体内的微生物 , 发现AMPs基因的表达被抑制了 , 并且肿瘤诱导的死亡率也得到了改善 , 寿命中位数增加了约25% 。 但是他们也发现 , 肿瘤细胞的生长 , 以及腹部的鼓胀都没有受到影响 。
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yki3SA果蝇肠道微生物增多促进死亡
为了进一步研究肠道微生物是否会影响肿瘤恶病质相关表型 , 他们检测了肿瘤细胞分泌的一些会导致恶病质的配体 , 包括ImpL2、Pvf1和Upd3 , 结果发现抗生素处理并不会影响这些配体的表达 , 并且也不影响恶病质类似表型 , 如腹部鼓胀、高血糖、攀爬障碍和肌肉线粒体损伤 。
因此 , 肿瘤恶病质与死亡率并不是偶联的 , 肠道微生物只影响肿瘤果蝇的生存期 , 而不影响肿瘤恶病质 。
yki3SA肠道肿瘤为什么会导致肠道微生物增多呢?
果蝇肠道可以产生一系列的肽聚糖识别蛋白(PGRPs) , PGRP可以与细菌细胞壁上的肽聚糖结合 , 并可能具有酰胺酶活性 , 具有抗菌作用 。
他们发现yki3SA果蝇肠道中 , PGRP-SC1和PGRP-SC2表达被抑制 , 由于二者主要是由肠道细胞(ECs)表达 , 且yki3SA果蝇肠道中大多数ECs的标志基因表达都下降了 , 因此研究人员认为yki3SA可能影响了正常的ECs分化 , 导致了PGRP-SC1和PGRP-SC2表达下降 。
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