治疗|《自然》子刊：千里姻缘“双抗”牵，DC细胞让T细胞“嗨翻天”！( 二 ) 肿瘤|作用|姻缘|细胞|研究人员

敲除肿瘤细胞上的PD-L1对疗效没有明显影响，但敲除树突状细胞上的PD-L1后，双抗的治疗效果消失
这一发现着实让人有些意外，如果是直接靶向肿瘤细胞，那比较好理解——肿瘤细胞可以直接被T细胞干掉。那为何实际上是树突状细胞在这一过程中发挥了更为重要的作用呢？
研究人员首先分析了PD-L1×CD3双抗对肿瘤微环境的影响。他们发现，在双抗治疗后， CD8+ T细胞被更好地激活，且增殖能力增强。更重要的是， PD-L1×CD3双抗治疗后，肿瘤中抗原特异性CD8+ T细胞的百分比也增加了。
此外，肿瘤微环境的中的免疫抑制型细胞的比例显著降低。说明PD-L1×CD3双抗可以重塑肿瘤微环境，从而增强特异性抗肿瘤免疫反应。
那背后的机制究竟是什么呢？
我们都知道， T细胞的增殖与活化需要树突状细胞等抗原递呈细胞上的B7-1/2（CD80/CD86）与T细胞表面的共刺激受体CD28结合。而且此前的研究也表明，抗PD-1治疗的疗效依赖于CD28 ，提示共刺激信号在生成和维持T细胞免疫反应中有重要作用(4, 5) 。因此，作者猜测 PD-L1×CD3双抗的治疗效果可能依赖于T细胞的共刺激信号。

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阻断B7-CD28共刺激信号可消除PD-L1×CD3双抗的治疗效果
为了验证这一假设，研究人员在使用PD-L1×CD3治疗的同时，给予抗CD80/86抗体来阻断B7-CD28共刺激信号。结果发现，阻断共刺激信号完全消除了PD-L1×CD3的治疗效果，提示 PD-L1×CD3治疗通过增强CD28共刺激信号来促进T细胞的活化，从而产生有效的抗肿瘤免疫反应。
经过这一系列抽丝剥茧般的分析， PD-L1×CD3抗肿瘤的作用机制终于清晰了：在肿瘤微环境中， PD-L1×CD3双抗主要通过连接树突状细胞和T细胞来发挥作用，这不仅可以通过CD3给予T细胞活化的第一信号，还可以阻断PD-1/PD-L1介导的抑制作用。同时，树突状细胞上的CD80/CD86会与T细胞上的CD28结合，为T细胞激活提供第二信号。因此，肿瘤组织中的T细胞将被重新激活，从而产生有效的抗肿瘤免疫反应。

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机制总结图
总的来说，这项研究突破了传统的BiTE设计思路，将T细胞和树突状细胞连接起来，为新一代双特异性抗体的开发提供了新的方向。本文的作者也正在开发PD-L1×CD3双抗的改进版本，以期进一步增强疗效并降低毒性。

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参考文献
1.M. E. Goebeler, R. C. Bargou, T cell-engaging therapies - BiTEs and beyond. Nat Rev Clin Oncol 17, 418-434 (2020).
2.J. Li et al., CD3 bispecific antibody-induced cytokine release is dispensable for cytotoxic T cell activity. Science Translational Medicine 11, (2019).
3.L. Liu et al., Rejuvenation of tumour-specific T cells through bispecific antibodies targeting PD-L1 on dendritic cells. Nat Biomed Eng 5, 1261-1273 (2021).
4.E. Hui et al., T cell costimulatory receptor CD28 is a primary target for PD-1-mediated inhibition. Science 355, 1428-1433 (2017).
【治疗|《自然》子刊：千里姻缘“双抗”牵，DC细胞让T细胞“嗨翻天”！】5.A. O. Kamphorst et al., Rescue of exhausted CD8 T cells by PD-1-targeted therapies is CD28-dependent. Science 355, 1423-1427 (2017).