特效药|伟哥可治疗老年痴呆？为何23年146个特效药全部试验失败？( 二 )

遗憾的是，我们至今不清楚AD的发病原因，并且也没有非常有效的治疗药物。目前医学界能做的，是对AD患者尽早干预，即所谓的「三早」——早发现、早诊断、早治疗。

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20多年共有146个阿尔茨海默病药物在临床研发中遭遇失败。美国首个获批药物一死四成脑水肿。阿病药物已是全球药物研发失败率最高的领域
既然目前没有非常有效的治疗药物，那么许多药企肯定会投入巨大的人力物力进行研发，因为哪个药企只要能找到“特效药”，势必可以赚得盆满钵满。
然而现实是残酷的，AD药物研发是全球药物研发失败率最高的领域（可能没有之一）。
据美国药品研究与制造商协会发布的报告指出，1998年~2017年间，全球有146个阿尔茨海默病药物在临床研发中遭遇失败，40%夭折于早期临床阶段，39%在中期临床宣布失败，18%在后期临床失败。截至目前仅有6种阿尔茨海默病药物获FDA批准上市。这些侥幸过关的药物也并非什么特效药，这些药物的平均药效不超过半年。
三十比一的失败率，比九死一生还悲剧，如此的超高失败率几乎是人类药物研究史上的一个记录了。
AD药物失败的重要原因之一是，我们至今对它的发病原因并不清楚。
目前主要有两种假说，
-Aβ假说：β-淀粉样蛋白(Aβ)过度表达聚集成的淀粉样斑块；

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-Tau蛋白假说：Tau蛋白过度磷酸化后错误折叠形成的神经纤维缠结。
（Busche, M. A., & Hyman, B. T. (2020). Synergy between amyloid-β and tau in Alzheimer’s disease. Nature neuroscience, 23(10), 1183-1193.）
而淀粉样斑块和神经纤维缠结都会导致脑细胞死亡，引发AD。
此外还有什么脘病毒假说、疱疹病毒假说、炎症假说等。鉴于篇幅，在此就不再展开分析这些假说了，这些假说对于不是学医或者神经生物学的朋友来说可能过于晦涩。这很正常，我当年研究的是Aβ前体蛋白的磷酸化，而我现在看到自己当年写的毕业论文也是这个表情。

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▎2021年6月，美国FDA批准了近20年来首个治疗阿尔茨海默病的新药，也是首个能阻止疾病进展的药物。但这款药物在获批不到3个月后，造成了1人死亡。在Aducanumab的3期研究中，41.3%的试验参与者在研究过程中发生了淀粉样蛋白相关的影像学异常，表现为脑肿胀（ARIA-E）或脑出血（ARIA-H）。这意味着有四成人出现了脑水肿。这使这款药再次陷入了安全性、疗效有关的大讨论。由于没有足够证据表明其能够减缓或阻止阿尔茨海默病的疾病进展，三位FDA评审专家愤而辞职，以示抗议。

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▎九期一(通用名甘露特钠，代号：GV-971。2019年11月，获得国家药品监督管理局“有条件”批准上市，适用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。今年12月初，再被纳入2021年国家医保目录。但这款药自获批以来，一直处于争议不断，首医大校长饶毅曾公开撰文质疑“造假”，对药物作用机制、实验结果等的不信任使得甘露特钠备受争议。

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克利夫兰的华裔科学家为何要从1600个FDA已获批药物中，筛选出可以治疗AD的药？伟哥为何会脱颖而出？
所以在无数次的挫折之后，有些研究人员决定换个思路，从现有的药物里面寻找看看是否能发现有效药物。