《Science》中科大团队重磅发现：肿瘤免疫检查点疗法潜在新靶点( 二 )

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图2.α-MSH在肿瘤诱导的骨髓生成和免疫抑制中的作用
紧接着，作者探究了α-MSH促进骨髓生成的机制。通过检测介导α-MSH发挥功能的MC1R至MC5R ，发现只有MC5R在Lin-BM骨髓细胞中高表达，尤其是小鼠骨髓造血干细胞（Lin?cKit+Sca1+(LSK)细胞）（图3A ， B）。因此，认为MC5R与α-MSH促骨髓生成密切相关。为进一步验证这一结果，建立了MC5R-/-小鼠模型。结果显示， MC5R-/-小鼠中，移植LLC诱导LSK细胞增殖和髓系祖细胞CMPS、GMPs的扩增被抑制， TAMCs的聚集减少（图3C ， D）。可见MC5R在肿瘤诱导的骨髓生成中是必需的。与对照组小鼠相比， MC5R-/-小鼠的LLC、MCA205、MC38或B16F10-GMCSF肿瘤的生长显著减少，并增强了抗肿瘤免疫（图3E-I）。 MC5Rfl/flVavcre小鼠的实验结果与MC5R-/-小鼠模型相似（图3J）。此外，作者还发现当耗尽T细胞或骨髓间充质干细胞，可逆转MC5R-/-小鼠对肿瘤的抑制（图3K ， L）。综上所述， α-MSH通过MC5R促进肿瘤诱导的骨髓生成和免疫抑制。

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图3.MC5R在肿瘤诱导的骨髓生成和免疫抑制中的作用
以上研究结果提示MC5R或许是治疗癌症的潜在靶点，为了探讨这一可能性，作者用MC5R特异性拮抗剂处理荷瘤小鼠。结果显示， MC5R拮抗剂延缓了MCA205肿瘤、LLC或B16F10-GMCSF肿瘤的生长（图4A-C），增强了抗肿瘤免疫，并抑制了LLC荷瘤小鼠的骨髓生成（图4D-G）。因此，这些结果表明，拮抗MC5R可以增强抗肿瘤免疫功能，具有潜在的抗肿瘤作用，即使在抗PD-1耐药的肿瘤中也是如此。
【《Science》中科大团队重磅发现：肿瘤免疫检查点疗法潜在新靶点】髓系细胞在限制ICT的疗效中起主要作用。因此作者进一步研究了抑制MC5R依赖的骨髓生成是否提高了ICT的效率或克服了ICT的耐药性。结果发现，在MCA205、LLC或B16F10-GMCSF荷瘤小鼠中，联合使用抗PD-1抗体和MC5R特异性拮抗剂对肿瘤的抑制作用要比二者单独使用要强得多（图4H-J）。另外，当耗尽MDSCs时，联合使用抗PD-1抗体和MC5R特异性拮抗剂未能抑制LLC肿瘤的生长（图4J ， K）。结果表明，拮抗MC5R为提高ICT的效率或克服ICT耐药性提供了潜在的可能性。

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图4.MC5R拮抗剂的免疫治疗作用
最后，作者探讨了α-MSH-MC5R轴与癌症患者的临床相关性。结果显示， MC5R在人外周血单核细胞（PBMC）的造血干细胞中高表达（图5A）。非小细胞肺癌（NSCLC）患者血清中α-MSH的水平显著高于健康对照组，并且与PBMC中PMN-MDSCs或M-MDSCs的百分比呈正相关（图5B-D）。头颈癌（HNC）患者的检测结果与NSCLC患者相似，不同的是， HNC患者中α-MSH水平升高与M-MDSCs无关（图5E-G）。以上结果表明，癌症患者血清中α-MSH水平增加，并于循环中的MDSCs有关。

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图5.癌症患者血清α-MSH浓度与外周血MDSCs百分比的相关性
综上所述，荷瘤小鼠可促进下丘脑的激活和垂体源性α-MSH的产生，然后作用于骨髓中的LSK细胞，通过激活MC5R信号促进骨髓生成和TAMC扩增。而MC5R特异性拮抗剂可以逆转肿瘤诱导的免疫抑制，且联合抗PD-1治疗时，可提高ICT的疗效或者抵抗ICT的耐药性。本研究阐明了下丘脑-垂体-骨髓这一神经内分泌途径促进肿瘤诱导的骨髓生成和免疫抑制的机制，并发现MC5R是有效的癌症免疫治疗靶点，尤其是对ICT耐药的癌症。返回搜狐，查看更多