世界首例！碱基编辑改造CAR-T细胞，成功杀死体内癌变T细胞！

导语：2022年5月，来自英国莱斯特的13岁女孩Alyssa作为世界首例，接受了碱基编辑的CAR-T细胞疗法。她在2021年被诊断出患有急性T淋巴细胞性白血病，但在接受了化疗和骨髓移植之后又复发了。由于Alyssa体内癌变的是T细胞，必须通过基因编辑改造CAR-T细胞使得它们只攻击Alyssa体内的T细胞而不是彼此相互攻击。 28天后， Alyssa病情缓解并接受第二次骨髓移植以恢复她的免疫系统。 6个月后的今天，她已检测不到癌症，虽然目前还无法下定论，但未来情况十分乐观。
急性淋巴细胞白血病（Acutelymphoblasticleukemia ， ALL）是最常见的儿科恶性肿瘤，其中T细胞ALL（T-ALL）占病例的10-15% 。 T-ALL是由于未成熟T细胞在骨髓和（或）淋巴组织中恶性增殖而导致的一种血液系统恶性肿瘤。
当本该作为人体守护者的T细胞反而失控成为了最大的威胁时，治疗手段就极为有限，目前仍然主要是以高强度化疗为基础的药物治疗和造血干细胞移植。虽然当前患儿无事件生存（Eventfreesurvival ， EFS）率可达85% ，但复发患儿的EFS率不到15% 。而这一次我们的主人公，英国女孩Alyssa ，在接受了化疗和骨髓移植后不幸复发。但幸运的是，除了姑息治疗之外，她还有别的选择。
在伦敦大学学院和大奥蒙德街儿童医院（GreatOrmondStreetHospitalforChildren ， GOSH）的“bench-to-bedside”的合作中， Alyssa成为了第一位参加一项新疗法的临床试验的患者。 2022年5月，她被收入GOSH骨髓移植部门，接受由GOSH名誉顾问、免疫学家WaseemQasim教授领导开发的实验性的CAR-T细胞疗法治疗，一种发明不到7年的名为“碱基编辑”的新基因编辑技术被运用其中。

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图1化疗前的Alyssa（图源：[2]）
多方手段，升级CAR-T疗法
一般来说， CAR-T疗法的流程首先要从患者体内采集并分离出免疫T细胞，但是对于Alyssa来说，这一步并不可行，因为她体内癌变的正是T细胞，也就无法获得足够的健康T细胞来创建CAR-T细胞。因此，这一步的T细胞只有从健康的捐赠者那里获得。然而，这将带来另外两个问题，即这些外来的T细胞可能会遭到Alyssa自身免疫系统的攻击，同时这些T细胞也会无差别地攻击Alyssa的身体。
不过，对于GOSH和伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所（UniversityCollegeLondonGreatOrmondStreetInstituteofChildHealth ， UCLGOSICH）的研究人员来说，如何解决这两个问题他们早已轻车熟路。早在2015年，他们就利用TALENS技术（CRISPR的前身）改造捐赠者的T细胞，使之变得“通用” ，能够适合移植到任何患者体内，并对一名1岁的B细胞白血病患者实施了CAR-T细胞疗法。只不过这一次，他们需要通过碱基编辑的方法来达到这一目标。
但是， Alyssa的情况又有所不同，她癌变的是T细胞，也就是说， CAR-T细胞需要攻击的对象是T细胞， CAR-T细胞自己也是T细胞。那么，如何使得这些CAR-T细胞只攻击Alyssa体内的T细胞，而不彼此相互攻击呢？
研究人员想到了办法，使得这些CAR-T细胞变得不那么“T细胞” ，即删去其上的“T细胞身份牌”的CD7 ，并在之后给这些CAR-T细胞添加上专门识别CD7的嵌合抗原受体（CAR）。这样，这些CAR-T细胞就能够识别并攻击Alyssa体内的带有CD7“身份牌”的T细胞，而不会“痛击友军” 。
【世界首例！碱基编辑改造CAR-T细胞，成功杀死体内癌变T细胞！】此外，研究人员还删去了CAR-T细胞上的第二个“标志”CD52 ，这使得这些细胞能够在治疗过程中必需要给予患者的一些强效药物面前“隐身” 。