功能|《细胞》：刷新认知！B细胞和CD4+T细胞联手激活杀伤性T细胞作用|Tfh|细胞|研究|杀伤性|肿瘤

说到B细胞，我们可能想到的是它能分泌抗体来中和病原体。而说到肿瘤免疫，我们可能首先想到的是CD8 T细胞，B细胞似乎和肿瘤八竿子打不着。
CD4 T细胞中的Th1、Th2和Th17在肿瘤中的作用倒是有不少研究报道了，但对于滤泡辅助T细胞（Tfh）细胞的认知，我们更多地还是局限在它帮助B细胞分化成熟的功能上。
而最近的这项研究，可能要刷新我们的这些固有观念了。
近日，来自耶鲁大学医学院的Nikhil S. Joshi和Joseph Craft团队在《细胞》期刊发表重要研究成果[1] ，他们发现在肿瘤免疫中一向不起眼的 B细胞和Tfh 细胞，竟然可以通过增强CD8 T细胞的功能，来发挥抑制肿瘤的作用。

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▲ 论文首页截图
肺癌是死亡率最高的肿瘤之一，其中肺腺癌是最常见一类肺癌亚型。免疫检查点抑制剂的出现改变了肺癌的治疗现状，然而，只有20%的肺腺癌患者可以从中受益[2] 。想要进一步提高治疗的反应率，就需要我们对肿瘤浸润的免疫细胞有更加深入的了解。
为了了解肺腺癌中有哪些免疫细胞浸润，研究人员首先对TCGA数据库进行了分析，结果发现有多种免疫细胞在肺腺癌组织中富集。在我们的传统印象里，肿瘤里面有CD8 T细胞以及髓系细胞（如巨噬细胞）浸润是意料之中的事情。
然而令人意外的是，这些样本中 B细胞和CD4 T细胞的富集甚至更为显著。单细胞测序数据的分析也进一步证实了这一发现，具体来说，生发中心（GC）B细胞和CD4 T细胞中的Tfh的富集最为突出。

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▲ 肺腺癌样本中免疫细胞浸润的估算分数（CIBERSORT算法）
GC B 细胞和Tfh细胞这对CP在体液免疫中发挥重要作用，为何他们这次会客串到肿瘤免疫中来呢？

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▲ GC B细胞和Tfh细胞的相互作用[3]
研究人员发现，GC B细胞和Tfh细胞分数高的患者有着更好的生存率， GC B细胞和Tfh细胞的分数与Th1以及CD8效应T细胞的分数正相关，这提示 GC B细胞和Tfh细胞可能在肺癌中发挥促进抗肿瘤免疫反应的作用。
接下来，研究人员借助小鼠模型来深挖其中的机制。
和野生型小鼠相比， B细胞或Tfh细胞缺陷的小鼠KP-HELLO肿瘤的生长显著增强，而KP-NINJA肿瘤的生长并不受影响，说明 Tfh细胞和GC B细胞的反应在抑制KP-HELLO肿瘤的生长过程中有着重要作用。

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▲ 在Tfh细胞（CD4-Cre Bcl6fl/fl）或B细胞（uMT）缺陷的小鼠中， KP-HELLO肿瘤的生长显著增强
说到抑制肿瘤，大家最先想到了可能是CD8 T细胞。果然，在Tfh细胞或GC B细胞缺陷时， CD8 T细胞的效应功能会被显著削弱。
那么， Tfh细胞和GC B细胞又是如何增强CD8 T细胞抗肿瘤功能的呢？
研究人员推断细胞因子IL-21可能在这一过程中发挥了关键作用。 IL-21是Tfh细胞分泌的一种标志性的细胞因子，此前有研究表明IL-21可增强CD8 T细胞的效应功能[4] 。
进一步地，研究人员发现活化的CD8效应T细胞表面表达IL-21受体（IL21R）。在敲除了IL21R后，肿瘤中浸润的CD8效应T细胞显著减少，肿瘤生长也显著增强。