《神经病学》：刷新认知！最新研究发现炎症和阿尔茨海默病之间或无因果关系

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阿尔茨海默病（AD）是痴呆的最常见原因。研究表明AD患者的大脑存在持续的先天免疫反应。此外，与健康对照组相比， AD患者血液中的循环炎症标志物水平更高。观察研究和荟萃分析指出，类风湿关节炎（RA）、银屑病和炎症性肠病（IBD）患者的痴呆风险较高，但也有研究报道结果与之相反。
慢性自身免疫性炎症性疾病是否会导致AD患病风险增加尚存在争议。目前对于AD的慢性炎症疗法是否有效学界也意见不一。

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炎症影响AD的各个特征，如Aβ斑块、tau蛋白缠结、神经退行性变[1]
近日，来自英国伦敦帝国理工公共卫生学院流行病学和生物统计学系的AbbasDehghan团队首先用英国临床实践研究数据（CPRD），在204万人中对慢性自身免疫炎症性疾病和AD风险进行了观察分析（中位随访时间13年），并在总计超过110万人的15个全基因组关联研究（GWAS）数据集中采用两样本孟德尔随机化（MendelianRandomization ，下文简称MR）的方法探讨慢性自身免疫性炎症性疾病、循环炎症标志物水平、和患AD风险的关系。
结果表明，炎症性疾病与AD风险之间的关联不太可能是因果关系，二者之间可能存在混杂因素。尽管证据表明炎性生物标志物与炎症性疾病存在因果关系，但炎性生物标志物同时影响炎症性疾病和AD的证据很弱。
这项研究成果近期发表在顶级神经病学研究期刊Neurology上[2] ，为我们认识AD的病因学及寻找潜在治疗靶点提供了高质量的证据。

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论文首页截图
研究者设计了一项队列研究，其中暴露组参与者是被诊断患有以下炎症性疾病之一的CPRD参与者：①RA ， ②IBD ， ③多发性硬化症（MS）， ④银屑病，以及⑤其他炎性多发性关节炎和系统性结缔组织疾病（OID）。如果暴露参与者的炎症性疾病诊断日期缺失，或者其炎症性疾病的诊断日期在其AD事件诊断前一年之后或不足一年，则将其排除在外。每个符合条件的受试者年龄、性别匹配。
具有不同协变量调整的Cox回归模型显示每种炎症性疾病与AD具有一致的相关性结果。即与相应的未暴露组相比， IBD（HR=1.17）、OID（HR=1.13）、银屑病（HR=1.3）、RA（HR=1.08）和MS（HR=1.06）患者患AD风险更高。从相关性上证明了二者呈正相关。
此外，作者还用痴呆作为结局进行了分析，得到结果和AD一致，即炎症性疾病和痴呆发作正相关。
接下来，研究者使用两样本MR方法试图探索二者因果关系，结果显示遗传预测的炎症性疾病易感性与AD或痴呆的风险较高无关。
既然炎症性疾病和AD或痴呆之间具有相关性，但却不存在直接的因果关系，那么是否有混杂因素介导二者呈正相关呢？对此，研究者接下来进行了进一步的探索。
介导二者的中间因素，最容易想到的就是循环炎症标志物（比如一些细胞因子和趋化因子），研究者进一步对循环炎症生物标志物水平和感兴趣的疾病（炎症性疾病、AD）进行了双向MR分析，以确定炎症性生物标志物是炎症性疾病和AD的共同原因或后果。

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循环炎症生物标志物水平与疾病之间的双向孟德尔随机化分析
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首先，看炎症性疾病、AD是否为循环炎症标志物的因。作者对循环炎症标志物水平和炎症性疾病进行了MR分析，结果显示， MS发病率增加一倍与MCP1的循环水平降低有关；RA发病率每增加一倍与MIP1a和MIP1b的循环水平较高有关；银屑病发病率每增加一倍与TRAIL循环水平升高相关。