Nature Medicine：徐勇教授抗精神药物靶点受体介导肥胖的发生

文章图片
五羟色胺（5-HT)属于中枢神经系统中单胺类神经递质，广泛应用于治疗肥胖和抑郁症等疾病中。目前研究表明5-HT至少存在14种不同的受体，通过不同的信号通路调控体重、情绪，这种受体复杂性带来了诸多药物作用的不确定性。
第二代抗精神药物（氯氮平和奥氮平）通过结合不同的5-HT受体改善不同的精神症状，但会引起高达60%的患者出现饥饿感和体重增加等不良反应。
动物实验表明降低大脑5-HT引起过度摄食，导致肥胖的发生；而促进5-HT含量则抑制进食。 5-HT的抑制食欲作用主要由下丘脑阿黑皮素原（POMC）神经元上表达的5-HT2C受体（5-HT2CR）介导的。

文章图片
【Nature Medicine：徐勇教授抗精神药物靶点受体介导肥胖的发生】2022年12月15日美国贝勒医学院徐勇教授在NatureMedicine杂志上发表文章揭示了严重肥胖患者中存在5-HT2C受体突变，这种突变可引起机体不适应行为。

文章图片
图1:肥胖者出现5-HT2C受体的基因突变
研究人员通过对2548名肥胖者和1117名健康成年人（体重正常)进行外显子测序发现19名肥胖患者中编码5-HT2C受体的基因存在13个罕见的突变，这些携带突变基因的肥胖患者均有过度饮食、体重增加的病史。进一步通过离体实验发现在这些5-HT2C受体的基因突变体中， F327L突变体能够明显引起5-HT2C受体功能障碍，定位实验发现F327L突变体位于内质网上。

文章图片
图2：F327L突变体小鼠促进小鼠肥胖
进一步通过CRISPR-Cas9技术将5-HT2CR-F327L突变体敲入小鼠（简称F327L突变体小鼠）后，即便是在普通饮食后出现过度摄食、体重增加，脂肪脂肪增多。在高脂饮食后可加速小鼠肥胖。 5-HT2CR激动剂可抑制小鼠食欲，但这种抑制作用在F327L突变体小鼠中被减弱，这就表明5-HT2CR-F327L突变体通过促进摄食增加体重。
免疫荧光实验发现5-HT2CR激动剂可激活下丘脑POMC神经元，但在F327L突变体小鼠这一激活作用被抑制，电生理实验也进一步发现F327L突变体小鼠中POMC神经元的放电频率降低， 5-HT2CR激动剂引起的POMC神经元去极化在F327L突变体小鼠中减弱，这就表明F327L突变体小鼠对5-HT2CR激动剂的反应减弱。
已有研究表明5-HT信号参与威胁引起的防御反应。通过闯入者实验发现， F327L突变体小鼠在面对陌生入侵小鼠后，防御行为增强。在三箱社交实验中， F327L突变体小鼠与其他小鼠的社交互动行为明显减少。在高架实验中， F327L突变体小鼠进入开放臂的时间增多，表现出抗焦虑状态。
本文通过肥胖患者遗传学数据发现存在编码5-HT2CR基因存在多个突变，其中F327L突变体影响5-HT2CR功能最为明显，进一步将F327L突变体敲入小鼠中发现这种突变可引起肥胖和社交行为障碍。并进一步揭示了黑素皮质素受体激动剂可能有效治疗携带HTR2C变体严重肥胖患者。

文章图片

文章图片