Nature子刊：揭示一种导致暴饮暴食和肥胖的新型基因突变

血清素（Serotonin），即五羟色胺（5-HT），是大脑中产生的一种化学物质，它是一种神经递质，将信息从大脑的一个部分传递到另一个部分。 5-HT通过与携带其受体的脑细胞结合来传递信息，这些脑细胞参与各种功能，包括情绪、食欲和一些社会行为等。
改变五羟色胺（5-HT）水平的药物被广泛用于治疗治疗肥胖，以及焦虑、抑郁等神经精神疾病。然而，由于缺乏受体特异性， 5-HT信号通过至少14种不同的受体来调节体重、情绪和行为，因此这些药物经常产生不良影响。例如第二代抗精神病药物（氯氮平奥氮平等）在减轻精神病症状方面非常有效，但会导致高达60%的患者饥饿感增加和体重增加，这成为长期使用这些药物的主要障碍。
因此，了解五羟色胺（5-HT）究竟是如何影响人类的食物摄入、体重、情绪和行为，可以为一系列临床疾病开发更有针对性的疗法提供信息。
2022年12月19日，剑桥大学I.SadafFarooqi团队与贝勒医学院徐勇团队合作，在NatureMedicine期刊发表了题为：Humanloss-of-functionvariantsintheSerotonin2Creceptorassociatedwithobesityandmaladaptivebehavior的研究论文【1】。
该研究首次发现编码五羟色胺2C受体（5-HT2CR）的HTR2C基因的缺失突变会导致肥胖和适应不良行为。首次揭示了5-HT2CR参与调控人类的食欲、体重和行为，并进一步揭示了背后的机制。这项研究对于儿童严重肥胖具有重要的诊断和治疗意义。

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研究团队通过对2548名严重肥胖患者和1117名非肥胖对照组进行外显子测序，在19名不相关人群（3名男性和16名女性）中发现了编码五羟色胺2C受体（5-HT2CR）的HTR2C基因的13个罕见基因突变。退这些基因突变的进一步鉴定显示，其中11种突变导致受体的功能丧失。

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这些携带了HTR2C基因功能缺失突变的人有严重的嗜食症，以及某种程度的适应不良行为和情绪不稳定，包括强烈的情绪变化，例如无法控制的笑或哭，或高度易怒或脾气暴躁。
研究团队将携带人类HTR2C功能缺失突变基因敲入小鼠基因组，结果显示，雄性小鼠出现肥胖和减少社交探索行为，而相应的雌性小鼠也表现出类似的问题，但严重程度较轻微。这证实了研究团队的猜测，即HTR2C基因的功能缺失突变与肥胖有关。

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徐勇教授
徐勇教授表示，从诊断的角度来看，这是一个重要发现，建议HTR2C基因应该纳入儿童重度肥胖症的诊断基因组中。
研究团队进一步确定了这种基因突变导致肥胖的具体机制，研究团队发现，五羟色胺2C受体（5-HT2CR）是维持下丘脑促黑皮质激素（POMC）神经元正常放电活动所必需的，而这些神经元放电是抑制暴饮暴食所必需的。当5-HT2CR发生功能缺失突变时， POMC神经元的放电活动就会受损，就会导致暴饮暴食，从而变得肥胖。
徐勇教授表示，这项研究证实， 5-HT2CR功能缺失突变导致小鼠的社交能力下降，攻击性增强，在这项研究之前，几乎没有证据表明5-HT2CR是维持正常行为和防止攻击行为所必需的。
【Nature子刊：揭示一种导致暴饮暴食和肥胖的新型基因突变】该研究还发现，由于5-HT2CR功能缺失突变而导致肥胖的患者，可能受益于Setmelanotide ，这是一种黑皮质素4受体（MC4R）激动剂，已在欧美获批临床使用许可。
总的来说，该研究证明了5-HT2CR参与了人类食欲、体重和行为的调节，还发现了黑素皮质素受体激动剂可能有效治疗携带HTR2C基因突变个体的严重肥胖。研究团队还建议将HTR2C基因纳入儿童重度肥胖的诊断基因组。