病毒|开年巨献预见未来 ③ | mRNA能否冲破近40年的艾滋病疫苗研发阻碍？( 三 ) 保罗·卢索|挑战|蛋白质|预见

2021年8月19日，在盖茨基金会的资助下， IAVI和莫德纳合作，正式启动全球第一个基于mRNA技术的 HIV疫苗临床试验。
这次测试用mRNA技术递送两种HIV病毒抗原，先以名为eOD-GT8 60mer的抗原（一种包膜糖蛋白）进行初始免疫，再用名为Core-g28v2 60mer的抗原进行加强免疫，希望这种组合能够激活特定细胞群，并引导它们产生针对HIV的广谱中和抗体。
eOD-GT8 60mer的效力已经得到初步证实。同年２月份， IAVI和开发该抗原的Scripps研究所联合公布了以非mRNA技术进行的I期临床试验结果， 97％的受试者都产生了促使广谱中和抗体分泌所需的B细胞反应。随后，莫德纳公司加入试验，以自家ｍRNA平台来递送这两种抗原。
劳弗对每经采访人员表示，基于mRNA技术的 HIV疫苗的I期临床试验的结果将于2023年出炉。假如结果理想， II、III期临床试验将随后展开。
2021年12月9日，由NIAID所长安东尼·福奇和卢索共同负责的mRNA HIV疫苗项目在《自然-医学》杂志上发表了动物试验结果。这款疫苗由mRNA提供制造HIV包膜糖蛋白“Env”和结构蛋白“Gag”的编码指令，受试动物的肌肉细胞将这两种蛋白组装起来，产生出类似HIV但没有致病能力的病毒样颗粒（VLP），从而刺激动物体内产生广谱中和抗体等免疫反应。
广谱中和抗体能够识别HIV毒株共享的、不容易发生变化的区域，从而具备捕获多种HIV毒株的能力。由于HIV的变异速度极快，如何让人体在遇到HIV时快速产生广谱中和抗体，是疫苗研发追求的终极目标之一。
试验显示，与未接种疫苗的恒河猴相比，接受初免疫苗后多次加强接种的恒河猴，感染猴/人免疫缺陷嵌合病毒（SHIV）的风险降低了79% 。（注：由于动物无法感染HIV ，因此科学界常用SHIV这种由人类合成的重组病毒来测试疫苗在动物身上的有效性。）
卢索表示，团队正在筹备开展I期临床试验，最早可能在 2022年第四季度开始启动。若顺利实施，其将成为第二个开启临床试验的ｍRNA HIV疫苗。
有效对抗多种HIV毒株是难点

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图片来源：每经采访人员张建摄
劳弗表示，新冠疫苗的成功证明ｍRNA是安全的，人体对其具有良好的耐受性，基于ｍRNA疫苗的设计可以快速修改，大规模生产也比较容易，这些特点有望在HIV疫苗开发中得到延续。
“不过，研发HIV疫苗自有其特殊的挑战，我们并不期望mRNA技术能够解决这些内在难题，这需要HIV免疫学和疫苗学研究的进展配合解决， ”劳弗对采访人员坦诚道。
劳弗和卢索均认为，最大的难题就是如何让疫苗对流行于全球的主要HIV毒株产生广泛适用的有效性。
卢索表示，这意味着疫苗需要用mRNA来递送多个包膜糖蛋白，因为免疫系统需要见识过不同毒株之后，才能对包膜糖蛋白的“共享区域”产生聚焦的免疫反应，从而诱发广谱中和抗体的产生。
这个过程需要很长的时间。劳弗指出，全球首款基于mRNA技术的HIV疫苗的I期临床试验所用的抗原组合只能诱导B细胞反应，这只是产生广谱中和抗体的第一步，未来还需要进一步的疫苗注射。
卢索的团队在猴子身上接种疫苗的时间持续了两年，至少注射了六剂加强针才看到广谱中和抗体的出现，而且其滴度还很低， “我们的试验结果是一个大的突破，但离终点线还很远” 。
卢索估计，可能在人体上也需要同样数量的加强针才能达到相当的效果。他援引相关研究指出，一部分被称为“精英控制者”的HIV感染者能够自己产生出广谱中和抗体，不需要服用药物，但抗体通常是在持续感染数个月甚至数年之后才产生的。

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