临床中的细胞治疗（三）：活跃的临床试验细胞药物开发的复杂水平撰文

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细胞药物开发的复杂水平
撰文：步步先生
首发：干细胞者说
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细胞治疗正如雨后春笋般兴起，为诸多难治性疾病提供了一条有效治疗途径。全球正在活跃的细胞治疗临床试验共有1705项（其中， T细胞767项；干细胞620项、DC细胞136项、NK细胞占116项、菌群48项、红细胞39项、单个核细胞27项和血小板7项）。
这里的“临床试验”限定在美国临床试验数据库（ClinicalTrials.gov）注册，状态为尚未招募、招募的临床试验，是指活跃的临床试验。（本文数据截止2020年8月）
1T细胞临床试验
在过去十年中， T细胞临床试验增加变得突飞猛进，这归功于CAR-T疗法的巨大成功。目前， T细胞是所有细胞治疗临床试验中研究最多的细胞类型，占总临床试验的45% 。

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临床试验中T细胞疗法的现状。
767个T细胞临床试验：基因修饰（GM）或非基因修饰（NGM）T细胞。 GM类临床试验分为：CAR-T细胞；TCR-T细胞或其他。同样， NGM类临床试验分为：病毒特异性T细胞；TAA特异性T细胞或其他。
1GM类T细胞临床试验
T细胞临床试验大约77%属于GM细胞。 GM类T细胞临床试验分为：CAR-T细胞、TCR-T细胞或其他。
第一类，当然是CAR-T疗法。
T细胞临床试验63%都是CAR-T细胞。目前获批CAR-T疗法靶点主要是CD19 ，但CD19仅占37% ，其他靶点包括BCMA、CD22和CD20 。所有这些靶点加上CD19 ，占CAR-T试验的58% ，这说明B细胞癌的适应症继续占主流。双靶点CAR-T疗法，治疗血液瘤的一种思路。两种不同靶点出现在同一细胞上，或两种不同的CAR-T产品共同输注。这种策略可能降低复发率（通过靶向和消除对CD19靶向治疗耐药的癌细胞）。
实体瘤靶点不明确、T细胞浸润不足和肿瘤微环境的存在，这导致CAR-T治疗实体瘤基本无效。 CAR-T临床试验中，约24%属于实体瘤。最常见的靶点是GD2（神经母细胞瘤和黑色素瘤）、间皮素（间皮瘤和卵巢癌、胰腺癌、结肠癌等）、HER2（转移性乳腺癌）和GPC3（肝癌）。静脉给药， CAR-T治疗实体瘤最常见的给药途径（75%）。当然，也有其他给药途径，如腹腔内、脑室内/腔内、瘤内、肝内动脉、胰腺内（经脾静脉或动脉），还有胸腔内给药。预防T细胞衰竭、提高靶向特异性和促进组织浸润的设计，是CAR-T治疗实体瘤成功的关键。
第二类，就是TCR-T细胞。
T细胞临床试验12%属于TCR-T细胞。 TCR-T临床试验大约81%的靶点是实体瘤独有的。常见适应症，包括肝细胞癌、黑色素瘤和头颈部鳞状细胞癌。 TCR-T细胞大多为自体（88%）
第三类，经基因修饰的T细胞。这类T细胞通常进行过基因修饰，可诱导自杀基因、受体表达或细胞因子等治疗有效载荷的分泌。主要使用异体细胞。这类T细胞亚群包括Treg、TIL和Th 。
2NGM类T细胞临床试验
T细胞临床试验大约24%属于NGM类T细胞。 NGM类T细胞临床试验分为：病毒特异性T细胞（VST）、TAA特异性T细胞（TAA-T）或其他。
第一类是病毒特异性T细胞（VST）
VST通常是异体（70%），细胞通常从配型好的移植供体中分离，或从病毒感染康复后的供体中分离。 VST用于治疗癌症、移植相关病和感染病。 VST可用于消除病毒诱导的癌症。 VST还可用于治疗造血干细胞移植后发生的病毒感染。最常见的靶点是巨细胞病毒和EB病毒。 VST也可用于治疗与癌症和移植无关的病毒感染（如HIV和SARS-CoV-2）。