临床中的细胞治疗（三）：活跃的临床试验( 三 ) 细胞药物开发的复杂水平撰文

2）免疫调节
MSCs临床试验大约49%集中在免疫疾病的治疗。 MSCs疗法的第二大疾病是自身免疫病（18%），包括类风湿性关节炎（RA）、1型糖尿病（T1DM）、多发性硬化（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）等。 MSCs在非自身免疫病中也拥有前景广阔（14%）。正在进行的适应症包括支气管肺发育不良、肝硬化、急性和慢性胰腺炎、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和肾小球肾炎的治疗。
MSCs临床试验大约13%用于感染病。随着COVID-19大流行， MSCs已经进入治疗SARS-CoV-2感染的临床，已有两项试验进入了2/3期。 Remestemcel-L就是一种代表，最初用于儿童aGvHD ，现在正在进行用于治疗COVID-19引起的ARDS的3期临床试验。
MSCs临床试验大约4%用于治疗移植相关疾病。比如用于治疗aGvHD和器官移植排斥反应，尤其是肝、肾和肺。
3其他干细胞
其他干细胞（包括神经干细胞、骨髓干细胞、心脏干细胞、内皮祖细胞、角膜缘干细胞和多能成体祖细胞等），仅占10% 。应用范围相对狭窄。神经干细胞的适应症包括星形细胞瘤、胶质瘤、帕金森病、视网膜色素变性和脊髓损伤。肺干细胞的适应症包括特发性肺纤维化和间质性肺疾病，用于视网膜色素变性的视网膜祖细胞，以及用于免疫调节的多能成体祖细胞。
3DC和NK细胞临床试验

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DC细胞和NK细胞临床试验的现状。
a)136项DC细胞临床试验；b)116项NK细胞临床试验。
DC临床试验
DC疫苗是临床试验的热门领域，大约93%的临床试验用于癌症治疗，其余适应症包括自身免疫病、感染病和移植相关病。
大多数DC试验（89%）使用自体细胞。异体细胞适应症主要在白血病和肝移植。 DC疫苗试验包括给药途径、免疫刺激分子的添加和其他联合药物方案。 DC疫苗最常见的给药途径是皮内注射（45%），而静脉注射（22%）、皮下注射（11%）和血管内注射（11%）也可使用注射。
DC可以联合施用刺激分子，包括生长因子（GM-CSF）、细胞因子（IL-2）和单抗（抗PD-1/PD-L1）使用，可促进DC向淋巴结的扩张和运输，激活T细胞和NK细胞，或使癌细胞对细胞毒性T细胞敏感。常见的伴随疗法包括化学疗法、其他细胞类型（干细胞、T细胞）、免疫调节剂和放射疗法。
NK细胞临床试验
在过去几年中， NK细胞越来越火爆。这归因于NK细胞的天然细胞毒性、非MHC限制性和“现货型”的使用能力。目前， NK细胞试验占细胞治疗试验总数的7% 。 NK细胞来源包括异体外周血（53%）、自体外周血（27%）、NK细胞系（15%）和干细胞（5%）。
尽管，外周血NK细胞仍然是主要来源（80%），但是原代分离数量少（即NK细胞仅占外周血白细胞的5%-10%）和体外扩增困难。干细胞衍生细胞产品和细胞系是一个思路，解决了细胞来源和规模化扩增问题。通常， CAR-NK细胞被认为比CAR-T细胞更安全，因为NK细胞在体内存活期更短，也不太可能诱发严重的副作用。 CAR-NK细胞通常产生IFN-γ和GM-CSF ，而CAR-T细胞产生一组细胞因子（IL-1a、IL-2、IL-6、TNF-α、MCP-1、IL-8、IL-10、IL-15和其他），引起细胞因子释放综合征和严重神经毒性。
1）细胞种类
NK细胞试验包括NK细胞、CAR-NK细胞、CIK、NK细胞系（NK-92）和iPSC/HSC-NK细胞。
NK细胞试验大多数（66%）使用未经基因修饰的NK细胞，主要是利用其固有的细胞毒性。 CAR-NK疗法（12%）由于CAR-T产品上市后，取得了令人鼓舞的成果。 CAR-NK细胞疗法用于血液瘤（CD19、BCMA和CD22）；实体瘤（ROBO-1、PSMA和间皮素）；COVID-19（ACE-2）。另一个主要细胞类是CIK（11%），具有NK-T杂交细胞表型，以非HC限制性方式运行。 CIK也被称为II型NKT细胞。在这里，理解为NKT细胞即可。与天然NK细胞相比， NK-92细胞系（7%）易于扩增和转染。最后， iPSC/HSC-NK细胞（4%）可以克服PBMC来源NK细胞细胞数量的限制。