高通量代谢组学四路筛选法,揭秘“神药”二甲双胍延长寿命的机制( 二 ) _健康小知识

代谢组学文献分享，因此，将研究重点放在精氨酸分解代谢上，单或双倍突变株能够积累胍丁胺，诱导宿主Pacs-2::GFP表达。四倍突变株，则不会积累胍丁胺，无法上调Pacs-2::GFP的表达，这意味着是胍丁胺而不是精氨酸起到了调节宿主代谢的作用（图3A）。通过外源性补充进一步研究胍丁胺的作用，胍丁胺延缓了蠕虫的发育和生殖输出，上调了Pacs-2::GFP的表达（图3B），并延长了寿命（图3C）。之后作者使用大肠杆菌OP50的代谢模型来确定营养的补充对胍丁胺产生的影响。代谢模型的结果显示糖不会使细菌胍丁胺的量增加，而核苷酸、氨基酸和多肽会增加细菌胍丁胺的生产能力。这与从四路筛选中得到的数据一致。
图3
3.服用二甲双胍治疗的患者，胍丁胺的生成能力增强
为了确定细菌胍丁胺的产生与人类二甲双胍治疗之间是否存在联系，作者调查了二甲双胍治疗的2型糖尿病患者的微生物群中是否有胍丁胺的增加。在1258名人类参与者组成的队列中，二甲双胍治疗的2型糖尿病患者（n=76；图4）的胍丁胺生产能力显著高于未治疗的2型糖尿病患者（n=57）、健康肥胖对照组（n=492）、健康对照组（n=633）。未经治疗的2型糖尿病患者与健康肥胖对照组相比，胍丁胺生产能力没有差异，与健康对照组相比仅略有增加。代谢组学文献分享，瑞典和丹麦队列观察到类似的结果。研究人员还观察到，在队列中添加富氮化合物后，人类肠道微生物群落的胍丁胺生产能力增强。即使在控制体重和年龄等这些外在因素之后，胍丁胺的产生与二甲双胍的治疗状态任然呈现密切相关。

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图4
4.细菌介导宿主脂肪酸氧化能够延长宿主寿命
作者对秀丽隐杆线虫宿主进行了多组学分析。利用转录组学分析显示诱导二甲双胍的长寿表型的基因中，富集最明显的是过氧化物酶和脂肪酸代谢通路。代谢组学文献分享，研究发现二甲双胍能够上调脂质代谢相关基因（图5A），特异性降低脂滴的大小和丰度（图5B），同时能够增加大肠杆菌OP50上饲养的蠕虫的过氧化物酶的丰富度（图5C）。值得注意的是，这种效应在生长在?crp细菌上的蠕虫中没有发现。
由此作者对游离脂肪酸和结合脂肪酸分析后，发现二甲双胍显著改变了24种脂肪酸中的16种（图5D）。这些观察结果与细菌Crp介导二甲双胍对宿主脂质代谢影响的关键作用一致。

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图5
百趣代谢组学分享—总结
作者利用四路筛选方法结合微生物群落建模，捕获二甲双胍诱导的微生物的功能特征，这些特征无论是在蠕虫上还是人类上都是保守的，并为今后研究复杂的宿主-微生物-药物-营养物相互作用提供了实验策略。了解了营养环境如何通过微生物群调节药物作用，并通过代谢模型找到潜在的代谢途径会有助于给患者或有需要的人提供饮食指南，以得到最大的治疗效果和减少胃肠道副作用。代谢组学文献分享，通过药物相互作用协调细菌的代谢可能会为改善宿主健康和寿命的个性化药物提供一条有前途的研发道路。
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