团队|《自然·癌症》：六个蛋白组亚型，道出肺癌免疫逃逸之谜样本|Lehti|之谜|基因|蛋白质|蛋

尽管肺癌治疗手段已有显著进步，患者长期存活率仍然很低。
靶向治疗和免疫治疗的快速发展带来了新的曙光，但目前仍受制于非常有限的生物标志物和治疗组合方式。鉴定肺癌特征性基因和克服免疫逃逸成为重要的临床需求。
近日，来自瑞典Karolinska Institutet的Janne Lehti?团队在《自然·癌症》期刊发表了重要研究成果[1] 。
他们对141份包含所有主流组织学类型的非小细胞肺癌（NSCLC）样本进行了深度质谱分析，鉴别出六种不同蛋白组类型的肺癌，它们各自具有特异性免疫细胞组成和免疫检查点表达。同时，他们还发现肿瘤新生抗原负荷与基因组超甲基化密切相关，并揭示了与免疫逃逸相关联的基因突变和信号通路。

文章图片

【团队|《自然·癌症》：六个蛋白组亚型，道出肺癌免疫逃逸之谜】▲ 论文首页截图
肺癌是全世界最常见的癌症类型之一，预计每年新增病例210万人。遗憾的是，绝大部分病例得到诊断时已发生转移，无法进行手术切除，导致NSCLC五年存活率仅有24% ，而IV期病人五年存活率仅有6% 。(https://seer. cancer.gov)
近年来，对临床患者的DNA和RNA组学分析，展示出了从系统层面理解肺癌的重要性。随着现代质谱的发展，科学家们终于可以直接测定药物真正靶向的分子，即蛋白组。蛋白组分析的一个重要特点是不但能分析样本组织中的癌细胞，还包括其中的间质和浸润免疫细胞。从而可以提供更加完整的分子表型全景图，帮助人们从整体的角度理解肿瘤的特征。
Lehti?团队选用的141份肿瘤组织样本包含：腺癌（AC），鳞状细胞癌（SqCC），大细胞神经内分泌癌（LCNEC）和大细胞癌（LCC）。另有2份小细胞肺癌（SCLC）样本作为参照。由于晚期（III–IV期）NSCLC很少再涉及手术切除肿瘤，这些样本主要属于早期癌组织（I–II期，占87%）。

文章图片

▲ 本研究选用的肺癌类型及分期
为了进行全面的分子表征分析， Lehti?团队采用了等压标记和高分辨率等电聚焦液相色谱质谱（LC–MS）。除了质谱数据以外，研究者们还进行了370个癌症相关基因的测序分析，并在大部分样本中都进行了基因组甲基化和mRNA含量的测定。
通过一致性聚类分析， Lehti?团队将NSCLC蛋白质组分成了六个亚型。亚型1-4中主要包含腺癌（AC ，占比77–100%）。亚型5主要为大细胞神经内分泌癌（LCNEC ，占比64%）。亚型6中则集中为鳞状细胞癌（SqCC ，占比96%）。
两份小细胞肺癌样本均聚类于LCNEC组，符合两者均起源于神经内分泌细胞支系的预期。另外，非吸烟者样本集中在亚型1 ，性别、肿瘤分期、患者年龄没有特殊分布趋势。

文章图片

▲ NSCLC蛋白质组可分为六类，分别记为亚型1-6 ，颜色标记在全文中保持一致
那么均以AC为主的亚型1-4之间有什么区别呢？TCGA网站根据mRNA表达特征将AC进一步分为三类：终端呼吸区（TRU）、近端炎症（PI）和近端增殖（PP）[2] 。基于这种分类，亚型1样本主要为TRU ，亚型2样本主要为PI ，亚型4样本则主要是PP 。亚型3没有集中任何以上三种mRNA表达特征。
Lehti?团队同时进行的基因测序表明：亚型1集中存在EGFR突变，亚型4集中存在STK11、KEAP1和SMARCA4突变，亚型5含有RB1突变，亚型6则含有TP53突变。