团队|《自然·癌症》：六个蛋白组亚型，道出肺癌免疫逃逸之谜( 三 ) 样本|Lehti|之谜|基因|蛋白质|蛋

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▲ 抑制性受体（IRs）及其配体在6个NSCLC亚型中的蛋白表达水平。左列箱型图中的红线标明了可视为表达水平异常的阈值
近期研究发现， FGL1由肿瘤细胞分泌，它是LAG-3的高亲和性配体，可带来FGL1-LAG-3介导的T细胞抑制[6] 。 B7-H4是一种防止自体免疫的检查点蛋白[7] ，在小鼠模型中，靶向B7-H4可以减少肿瘤生长速度和肺部转移灶形成[8] 。这些发现有力地支持了本研究对蛋白组亚型的免疫检查点分析，说明此类分析对于免疫检查点抑制剂的选择有重要预测价值。
Lehti?团队对亚型4中的FGL1产生了兴趣。它背后是什么机理呢？
Lehti?团队通过对蛋白及转录组的相关性分析发现，肿瘤抑制因子STK11/LKB1和FGL1这两者的蛋白表达水平具有很强的负相关，但相应的mRNA水平却没有这种相关性，说明STK11还受到转录后调控。
蛋白和mRNA表达均与FGL1相关性最高的是CPS1 。 CPS1是一种线粒体尿素循环酶，已有研究证明它在癌症中表达上调，是通过STK11失活后的AMPK-mTOR信号通路[9] 。
通常情况下FGL1和CPS1仅在肝脏中表达[6] ，但本研究数据表明，在NSCLC中STK11失活导致了这两个基因的转录增加，导致细胞增殖加快、mTOR信号通路失控以及免疫逃逸。这个发现提示了一种新治疗策略：针对属于亚型4的病例，或许可以使用LAG-3/FGL1免疫检查点抑制剂和mTOR抑制剂联合治疗。
在NSCLC的攻坚战中，除早期筛查之外，预测治疗效果和优化治疗组合是最关键的临床需求，而这离不开对该疾病更加系统的理解。
Lehti?团队这个研究运用的蛋白组学分析，鉴别出了NSCLC的不同亚型，并分别确认了相应的特异性蛋白分子、信号通路和免疫表型，有望为更精确有效的肺癌治疗提供重要帮助。

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参考文献：
[2] Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma [published correction appears in Nature. 2014 Oct 9;514(7521):262. Rogers, K [corrected to Rodgers, K]] [published correction appears in Nature. 2018 Jul;559(7715):E12]. Nature. 2014;511(7511):543-550. doi:10.1038/nature13385
[3] Charoentong P, Finotello F, Angelova M, et al. Pan-cancer Immunogenomic Analyses Reveal Genotype-Immunophenotype Relationships and Predictors of Response to Checkpoint Blockade. Cell Rep. 2017;18(1):248-262. doi:10.1016/j.celrep.2016.12.019
[6] Wang J, Sanmamed MF, Datar I, et al. Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3. Cell. 2019;176(1-2):334-347.e12. doi:10.1016/j.cell.2018.11.010
[8] Jeon H, Vigdorovich V, Garrett-Thomson SC, et al. Structure and cancer immunotherapy of the B7 family member B7x. Cell Rep. 2014;9(3):1089-1098. doi:10.1016/j.celrep.2014.09.053
[9] K Kim J, Hu Z, Cai L, et al. CPS1 maintains pyrimidine pools and DNA synthesis in KRAS/LKB1-mutant lung cancer cells [published correction appears in Nature. 2019 May;569(7756):E4]. Nature. 2017;546(7656):168-172. doi:10.1038/nature22359