方案|NEJM：新型免疫联合治疗临床3期首秀，大放异彩！( 二 ) 肿瘤|细胞|vs|患者|临床|疗法

两治疗组患者的基线特征基本持平，但relatlimab+nivolumab联合组有较多患者有2处及以上肿瘤转移灶。

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▲ 患者基线特征
在平均长达13.2个月的随访期间，共有65.8%的患者停药，停药原因主要为疾病进展，两治疗组间患者的停药率及后续二线治疗方案基本相似。
relatlimab+nivolumab联合组与nivolumab单药组的PFS曲线在治疗开始三个月左右开始出现分叉，而后二组的PFS曲线差距基本稳定。
relatlimab+nivolumab联合组的一年PFS为47.7%（95% CI, 41.8 - 53.2），而 nivolumab单药组只有36.0%（95% CI, 30.5 - 41.6）。
relatlimab+nivolumab联合组患者的中位PFS为10.1月（95%CI, 6.4 - 15.7）,而 nivolumab单药组只有4.6个月（95%CI, 3.4 - 5.6），两组间有显著差异（HR, 0.75; 95% CI, 0.62–0.92; P=0.006）。

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▲ 两组PFS结果对比
更值得注意的是，在多个关键的亚组中， relatlimab+nivolumab联合治疗组依然保持了PFS的优势。在LAG-3（≥1% vs < 1%）、PD-L1（≥1% vs < 1%）、BRAF V600突变及AJCC转移分期等亚组比较中， relatlimab+nivolumab组的PFS均长于nivolumab单药组。

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▲ 亚组PFS分析
在安全性方面， relatlimab+nivolumab组和nivolumab单药组的患者耐受性均较好，未出现超出预期的新增不良反应事件，分别有14.6%及6.7%患者因治疗相关不良反应而停药。
relatlimab+nivolumab组中各级不良反应发生率≥10%的为皮肤瘙痒（23.4%），疲劳（23.1%），皮疹（15.5%），关节痛（14.4%），甲状腺功能低下（14.4%），腹泻（13.5%）及白斑症（10.4%）。其中常见的免疫相关各级不良反应为甲状腺功能低下或甲状腺炎（18.0%），皮疹（9.3%）及腹泻或结肠炎（6.8%）。 relatlimab+nivolumab组中有3位患者的死亡与治疗有关，原因分别为由治疗导致的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症、急性肺水肿及肺炎。
同时，relatlimab+nivolumab组有18.9%的患者发生了3-4级治疗相关不良反应，最常见的反应为脂肪酶升高（1.7%），谷丙转氨酶升高（1.4%）及谷草转氨酶升高（1.4%）。

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▲ 不良反应事件汇总
值得注意的是，虽然联用组的3-4级治疗相关不良反应发生率及由不良反应导致的停药率均高于nivolumab单药组，但是相较于一线标准联合疗法nivolumab+ipilimumab在黑色素瘤中的3-4级治疗相关不良反应发生率（55%）及不良反应停药率（36.4%）[2] ， relatlimab+nivolumab联合疗法在安全性方面有着明显的优势。
综上所述， RELATIVITY-047试验首次验证了LAG-3及PD-1双靶点抑制的有效性及安全性。在未经治疗的不可切除或转移性黑色素瘤中， LAG-3抑制剂relatlimab+PD-1抑制剂nivolumab联合疗法的患者耐受性较好，较nivolumab单药显著延长PFS ，并且该PFS优势不受LAG-3表达、PD-L1表达、BRAF突变及转移分期等因素影响。
相较于现有的nivolumab+ipilimumab联合疗法， relatlimab+nivolumab在安全性及临床给药操作便利性上有较大的优势。然而在疗效上，虽然relatlimab+nivolumab联合疗法的中位PFS与之前CheckMate 067中nivolumab+ipilimumab联合疗法的中位PFS基本相近（10.1 vs 11.2月），但是二者在各亚组中的疗效优劣之分，比如在LAG-3表达<1%患者中或在转移性黑色素瘤二线治疗中二者的疗效是否有显著差别，还需要收集更多的临床数据来进行系统研究。