肿瘤|JITC：癌症患者外周血抗原反应性T细胞突然消失？这没准儿是好事！细胞|Melan-A|研究|患者|临床|周

免疫检查点抑制剂（ICB）是肿瘤治疗领域的巨大进步，为晚期肿瘤患者提供了更多治疗选择。从2010年起，多项研究证实PD-1抑制剂在进展期黑色素瘤患者存在持久的临床疗效。历经十余年发展， PD-1抑制剂现在常规用于转移性黑色素瘤，且应用逐渐扩展至越来越多的癌症种类。
PD-1抑制剂单药治疗反应率最高的是霍奇金淋巴瘤，约为87% ，但在某些肿瘤类型如非小细胞肺癌、胃食管癌、膀胱癌和尿路上皮癌中，反应率仍然较低，仅为15-25%[1-3] 。因此深入理解作用机制、寻找可以预测对ICB反应的生物标志物至关重要。
近日，由德国图宾根大学医学中心的Kilian Wistuba-Hamprecht领衔的研究团队在 Journal for Immunotherapy of Cancer 发表研究成果，发现外周血中肿瘤抗原反应性T细胞的早期消失提示PD-1抑制剂治疗预后较好[4] 。

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已有研究证明，血清乳酸脱氢酶（LDH）基线水平可以预测ICB治疗转移性黑色素瘤的临床获益[5] 。同时，肿瘤细胞上PD-L1表达、肿瘤高突变负荷或黑色素瘤细胞上MHC II类分子表达也有希望作为预测个体对ICB治疗反应的生物标志物[6] 。然而，在临床实践中，某些低/阴性表达PD-L1的肿瘤患者也可以在接受PD-1抑制剂治疗后受益，因此在制定ICB治疗方案时，除PD-L1表达水平外，还需参考其他生物标志物的表达水平[7] 。
除此之外，有研究表明髓源性抑制细胞或特异性T细胞亚群与免疫检查点阻断（ICB）治疗后临床结果相关。 PD-1抑制剂治疗后耗竭的循环T细胞重新激活，或可作为治疗中判断治疗反应的生物标志物[8] 。
肿瘤相关抗原（TAAs）NY-ESO-1或Melan-A在患者中普遍存在，且靶向这两种TAAs的T细胞已被证明与患者的临床结局相关[9] 。Kilian Wistuba-Hamprecht团队假设，外周血中NY-ESO-1和Melan-A反应性T细胞，或许可以作为预测转移性黑色素瘤患者对PD-1抑制剂治疗反应的生物标志物，并对此进行了研究。
研究人员将患者分为发现队列（队列A）和验证队列（队列B），队列A纳入了72名接受帕博利珠单抗（n=35）或纳武利尤单抗+伊匹木单抗（n=37）治疗的IV期黑色素瘤患者，采集了ICB治疗前（BL）和接受治疗（FU）后的外周血样本。队列B包括39例接受帕博利珠单抗/纳武利尤单抗（n=11）或纳武利尤单抗+伊匹木单抗（n=28）治疗的IV期黑色素瘤患者，并采集了治疗前与治疗后的外周血样本，分别为39例和32例。

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患者临床特征
研究发现，接受ICB治疗前， A组中57%的患者外周血中同时存在NY-ESO-1和Melan-A反应性T细胞， 30%的患者仅有NY-ESO-1反应性T细胞， 3%的患者只有Melan-A反应性T细胞。在验证队列B组中， 77%的患者外周血中同时存在NY-ESO-1和Melan-A反应性T细胞， 18%的患者外周血中仅有NY-ESO-1反应性T细胞， 2%患者只有Melan-A反应性T细胞。
接受治疗后， A组15名患者（B组6名患者）外周血中NY-ESO-1-或Melan-A反应性T细胞消失， A组中新发现13名患者（B组2名患者）可检测到TAAs反应性T细胞。此外， A组与B组分别有22与24名患者治疗前后TAAs反应性T细胞未发生改变。

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患者外周血中TAAs反应性T细胞检测
接着Kilian Wistuba-Hamprecht团队分析了ICB治疗后肿瘤相关抗原反应性T细胞的早期改变是否与总生存期（OS）或无进展生存期（PFS）相关。