降压药两种联用更好？还不够！柳叶刀：低剂量四联用药降压更强！高血压|柳叶刀|心脏

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对于高血压的降压药物治疗来说，其用药的一个基本原则之一，就是降压药物的联合使用，通过使用不同作用机理的降压药，能够有助于协同发挥降压作用，起到1+1＞2的降压效果，对于提高血压达标率，加强心脑肾等靶向器官保护方面，都能够有更大的获益。
对于降压药的联合使用，目前两种降压药联合使用的情况比较多，例如地平类药物+沙坦类药物，地平类药物+普利类药物，普利或沙坦类药物+利尿剂等，都是降压药的经典联合用药，目前市面上也有一些单片复方制剂，例如缬沙坦氨氯地平片，缬沙坦氢氯噻嗪片，比索洛尔氨氯地平片等，这些药物服用更加便捷，大大提高了用药的依从性。

但联用两种降压药就够了吗？实际上，对于降压药的联合应用，近年来的一些研究表明，通过使用超低剂量的“四联用药” ，能够起到比单独用药或二联用药更强的降压效果，血压达标率也要更高。今天的这篇科普文章，就来和大家分享一项近年来的几项相关研究。
柳叶刀：超低剂量四重组合降压药，临床对照试验结果该研究是一项多中心、双盲、对照随机的3期临床研究，该研究的受试对象是未经治疗或接受单一疗法血压仍然升高的成年高血压患者，这些参与者被随机分配，其中一组接受四联药物治疗，包括37.5mg的厄贝沙坦， 1.25mg的氨氯地平， 0.625g的吲达帕胺和2.5mg的比索洛尔进行降压药物治疗，而另一组则接受常规剂量的厄贝沙坦（每天150mg）进行治疗，两组服用药物的患者，如果6周后血压未达标，都可以添加5mg的氨氯地平进行进一步降压治疗。

其主要的研究结局是两组患者治疗12周后的诊室收缩压差异性，次要结局是血压控制到140/90mmHg以下的比例，以及安全性和耐受性，另外一个亚组被随机分配用药长达12个月，以评估降压的长期效果。
研究结果表明，通过12周的用药后，服用四联用药的实验组患者，血压降到140/90mmHg以下的比例为76% ，而对照组患者的血压达标率为58%；而在12个月的用药后，使用四联用药的血压控制率更高，到了81% ，而对照组的血压控制率62% 。从收缩压控制方面，相比对照组，四联用药组的患者收缩压进一步降低了7.7mmHg 。

需要注意的是，在服用厄贝沙坦单种药物的对照组中，需要额外增加药物的人数更多，人员比例达到了40% ，而在四联用药的对照组中，大多数人都不需要额外加用其他降压药物，在一年的治疗随访后，对照组中需要调整剂量的比例进一步升高，但在血压控制达标率方面，仍然低于四联用药组。
而在用药安全性方面，在随机分配的参与者中，经过12周的降压药物治疗后，四联用药组与对照组发生严重不良反应的比例分别为3%和1% ，通过统计数据分析显示，两组之间的用药安全性没有显著差异，另外两组因任何不良反应事件而停止治疗的发生率，也没有显著差异。

需要注意的是，这种四联用药中，包含了4种低剂量的一线降压药，其用药的剂量仅为常规用量的四分之一！这种超低剂量的组合用药，一方面从抑制血管肾素-血管紧张素系统，改善交感神经紧张，阻滞血管平滑肌钙离子内流扩张血管，降低血容量等多个方面，发挥了协同降压作用；另一方面又通过低剂量的用药进一步确保了长期用药的安全性，是一种潜力巨大，而且对于提升降压效果非常有效的用药方式，也可能会成为提升患者血压控制达标率，进一步保护心脑血管健康的重要保障。
结合研究结果，四联用药比单一疗法额外降低了7mmHg的收缩压，这种效果长期维持下去，这意味着这样的降压作用将心梗的风险进一步降低了11% ，中风和心力衰竭的风险额外降低了18%！
实际上，对于低剂量药物组合的用药方式，并不是国外研究的先进发现，早在上世纪七十年代，我国的医学专家洪昭光教授，和著名的数学家华罗庚，就应用数学的优选法和降压药的联合用药原则，研发出了在当时含有多种降压药组合的复方降压药——降压0号，这个药物含有氢氯噻嗪、氨苯蝶啶、硫酸双肼屈嗪和利血平四种药物，可以达到一日一片，平稳降压的高效降压作用，其中的药物剂量也都是比常规单药治疗的剂量更低，这个药物被称作复方利血平氨苯蝶啶片，又被称作降压0号。到现在为止，在很多基层的用药中，降压0号仍然是很多高血压患者常用的降压药，其降压效果仍然是非常优秀而高效的。
现在的超低剂量四联用药，只是将药物的种类换成了目前主流的，更安全，更具靶向保护作用的药物，同样遵循的也是多种药物组合，进一步降低药物剂量，发挥药物长效作用的基本原则，这样的多重药物组合的方式，在提升血压管理能力，提高公共卫生血压达标率方面，意义重大。
EHJ：四联超低剂量组合治疗高血压的安全性和有效性荟萃分析2023年11月，欧洲心脏杂志发表的一项荟萃分析中，对四联超低剂量用药治疗高血压的安全性和有效性进行了荟萃分析。

该研究是对之前相关研究的回顾和荟萃分析，综合评估了四联用药和单一疗法或安慰剂对高血压患者的治疗作用差异性。研究结果显示，使用超低剂量的四联用药，能够在短期内（4到6周）有效控制血压，在长达12周的用药治疗中，血压的控制率也相对单一疗法或安慰剂组出现了大幅的提高，血压达标率提高了77%！而在安全性方面，四联用药与单一治疗对照组的安全性结果没有差异，任何严重不良反应和导致停药的不良事件发生率，均没有差异。
由此研究者给出的结论是，四联超低剂量降压药治疗高血压是一种安全而有效的方法，是一种有前景的高血压治疗策略。
现实中应该怎么做？
我们前面分享的，都是相关临床研究或对荟萃分析的结果，而在现实生活中，我们的高血压患者朋友们，能否通过这种低剂量四联用药的方式来控制血压呢？以目前的情况来看，只能说可以考虑，但没有必要全都用这么多种药。
前面我们已经介绍过，目前市面上组合用药的复方制剂，绝大多数都是包含两种降压药联合的组合用药，而上述谈到的四种一线降压药的组合用药，目前还没有获批上市，如果我们自己去买这样的四种药物，每种药物分成四分之一片来组合服用，虽然不是不可以，但从实际操作，用药便捷性方面来说，其实是非常难以做到的，这样复杂的用药，也会大大影响患者的用药依从性，如果不能保持坚持用药，又谈何药物组合的药效提高呢？
对于上述分享的相关研究，遗憾的是目前还没有真正的四联低剂量复方降压药获批上市，我们想要用到这样的药物，相信还需要一定的时间和药物开发过程，另外的一方面的局限性是，相关研究的样本数量相对还是比较少的，总体的病例数也不超过800人，想要证明这种四联药物的普遍有效性和安全性，还需要更多的临床数据，更大样本的临床研究来证明。
但这样的研究给我们的启示是，降压药的合理联合使用，对于降低血压的药物治疗来说，是一种非常高效，而且有效安全的用药方式。对于很多高血压患者来说，联合两种药物来加强血压控制，是很有必要的，而对于联用两种药物血压仍然不达标的人群，三种或者四种药物的联合应用，也是完全可以考虑的用药方式，当然选择哪几种降压药，如何合理使用这些降压药，还是需要进行专业的评估，在确保用药安全和没有用药禁忌的情况下再使用。

简单为大家总结一下常见的降压药用药组合——
二联用药包括

沙坦或普利类+地平类：经典组合，保心护肾
沙坦或普利类+噻嗪类利尿剂：保护心肾，排钠保钾，降压效果好
地平类+噻嗪类利尿剂：降压作用强，保护心脏，注意交感神经激活副作用
【降压药两种联用更好？还不够！柳叶刀：低剂量四联用药降压更强！】地平类+β受体阻滞剂：稳控心率，保护心脏，抑制交感神经兴奋，改善心绞痛

三联用药组合：

沙坦或普利+地平+噻嗪类利尿剂：强效组合降压，保护心肾
地平类+β受体阻滞剂+沙坦或普利类：控制心率，降压护心
沙坦或普利+利尿剂+β受体阻滞剂：改善水肿，预防和改善心衰

四联用药组合：

沙坦或普利+地平类+噻嗪类利尿剂+β受体阻滞剂类：四种一线药物联合，强效降压
沙坦或普利+地平类+噻嗪类利尿剂+醛固酮受体拮抗剂：难治性高血压经典组合

上述的汇总也只是抛砖引玉，在这里想要给大家强调的是，降压药物治疗合理联合用药的重要性，而不是让所有人都服用更多种类的降压药来控制血压，联合使用降压药的方式方法，还是应该遵循医学评估后，合理结合实际情况来确定用药方案。
参考文献：

[1
ChowCK Atkins ER Hillis GS et al. QUARTET Investigators. Initial treatment with a single pill containing quadruple combination of quarter doses of blood pressure medicines versus standard dose monotherapy in patients with hypertension (QUARTET): a phase 3 randomised double-blind active-controlled trial. Lancet 2021; 398: 1043–1052.
[2
M Abuelazm A Siddiq O Saleh A Badr O Altobaishat M M Albarakat A M Aboutaleb M Ibrahim B Abdelazeem The safety and efficacy of quadruple ultra-low-dose combination (quadpill) for hypertension treatment: a meta-analysis of randomized controlled trials European Heart Journal Volume 44 Issue Supplement_2 November 2023 ehad655.2345