功能|打造人体器官“平替”，功能兼容仍是难题研究人员|基因|移植|潘登科|人

【功能|打造人体器官“平替”，功能兼容仍是难题】当地时间1月20日，《美国移植杂志》刊发阿拉巴马州立大学研究人员的论文，披露他们在去年9月成功完成了将一对经过基因编辑的猪肾脏移植给一名脑死亡患者的试验。这也是目前已经公开的第二个猪肾异体移植案例。
而在美国当地时间1月7日，马里兰大学医学院外科团队成功将一颗基因修饰猪的心脏移植到一名57岁男性心衰患者体内。这是全球首例转基因猪心移植到人体的手术。
1月15日，据马里兰大学人工器官实验室主任吴忠俊教授透露，该患者目前已脱离体外膜肺氧合（人工肺）的支持，开始下地走路。
异种器官移植曾历经多次尝试
中华医学会器官移植学分会异种移植学组副组长、四川省医学科学院·四川省人民医院器官移植研究所副所长潘登科介绍，人类很早之前就已开始尝试异种器官移植， 20世纪80年代，美国医生就为一名不幸罹患先天性心脏病的婴儿移植了一颗狒狒的心脏，但后来因急性免疫排斥，患儿生命只维持了不到一个月。
但本次心衰患者接受的猪心脏经过了基因改造，科研人员对提供心脏的猪进行了10处基因编辑，敲除了3个导致免疫排斥反应的相关基因和1个与猪心脏组织过度生长相关的基因，同时插入了6个人类免疫、凝血、炎症调节相关基因。此外，还使用了一种新开发的免疫抑制剂——抗CD40抗体药物，以防止异种移植的排异反应。患者移植后没有出现超急性的免疫排斥，术后状态良好。
在进行基因编辑猪心脏移植手术之前，科学家已经完成了基因编辑器官移植到猴子身上的安全性和有效性的关键测试。
去年10月至12月，纽约大学朗格尼健康中心先后两次将经过基因编辑的猪肾脏移植给脑死亡病例的试验均取得成功，未出现超急性排斥反应， 54小时内肾脏功能正常。
2019年10月，哈佛医学院麻省总医院团队成功将基因工程改造的猪皮肤用于人类烧伤伤口的覆盖。这是第一例由美国食品药品监督管理局（FDA）批准的非人类器官移植临床试验，也是首次成功将基因编辑的动物组织直接移植到人类伤口的尝试。
目前，猪器官移植受体最长存活时间为原位肾脏557天，原位心脏195天，异位心脏945天。
目前只走出了“万里长征第一步”
潘登科认为，无论供体来源于猪、狒狒或是其他，进行异种器官移植必须攻克三大难题，即免疫排斥反应、凝血功能障碍和生物安全问题。
其中，免疫排斥反应包括超急性、急性和细胞性免疫排斥反应，是异种器官移植面临的最主要难题。潘登科说，近30多年，随着基因编辑等技术的兴起，异种器官移植临床前研究取得巨大进展，通过基因改造技术基本克服了异种器官移植面临的超急性排斥和凝血紊乱等问题。加上免疫抑制剂的发展，极大地促进了异种器官移植的发展。
“生物安全问题主要指跨物种间交叉感染的风险。如疾病传播、内源性逆转录病毒感染等，这也是异种器官移植必须解决的难题。 ”潘登科介绍，猪携带有可能导致人类感染的病原体，包括弯曲杆菌、伤寒沙门氏菌、鼠疫杆菌等细菌，也包括圆环病毒、猪巨细胞病毒、猪逆转录病毒等病毒。
针对移植器官的生物安全性问题，目前可利用屏障环境，结合剖腹产手术对供体猪进行净化。此外，还可以利用基因编辑技术去除猪内源性病毒。
2017年，美国哈佛大学杨璐菡教授和她的团队就通过内源性基因编辑方法，利用基因剪刀技术完成了猪内源性逆转录病毒相关酶基因的敲除，并成功克隆出无内源性病毒的“猪2.0” 。