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a：与CVD、冠状动脉疾病（CAD）、外周动脉疾病（PAD）风险呈正相关
b：与CVD相关不良事件（MACE）风险有关
c：不同TMAO水平下 ， 与MACE风险之间的关联
为进一步观察γBB→TMA/TMAO介导的心血管损伤作用 ， 研究者们将 E. timonensis 等肠菌定植于无菌小鼠以及颈动脉损伤小鼠 。
他们发现 ， 在 小鼠肠道内定植 E. timonensis 菌群能够有效将γBB代谢转化为TMA/TMAO ， 使得小鼠血液中TMAO水平升高 ， 并导致颈动脉损伤小鼠的血栓形成率提高。
值得一提的是 ，E. timonensis菌群的丰度还受γBB水平的影响 。
在给无菌小鼠灌胃左旋肉碱时 ， 如果小鼠肠道内同时定植有 P.penneri， 这种能够促进左旋肉碱→γBB的菌群 ， 与单独定植相比 ，E. timonensis 菌群的丰度提升15倍 。

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f：如果有 P.penneri 代谢产生更多的γBB ，E.timonenis 丰度更高
g、h：定植有 E.timonenis菌群时 ， 小鼠血栓形成、血流停止更快
接下来 ， 根据对 E. timonensis 菌群的RNA测序等一系列分析结果 ，Hazen和他的同事们确定了一个由6个关键基因组成的基因簇 ， 并命名为 gbu （gamma-butyrobetaine utilization） 。
只有在γBB存在的情况下（只有左旋肉碱还不行） ，gbu 基因簇中6个基因（ gbuA 、 B 、 C 、 D 、 E 、 F ）的表达量才会增加，gbuA 表达量甚至增加近40倍 。 并用大肠杆菌BL2(DE3)鉴定出 ，gbuA、gbuB、 gbuC 和 gbuE 这四个基因对于γBB→TMA/TMAO的转化过程十分重要。

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一图看完全部研究结果
最后 ， 研究者们从一项名为APPROACH的饮食干预临床研究中获取了113人的粪便样本信息[7] ， 分析了 gbuA 表达量、TMAO水平、不同膳食饮食（红肉、白肉、素食）之间的关系 。
结果表明 ，参与者的粪便中 gbuA 表达量与血液中TMAO水平、富含红肉的饮食显著相关。 如果参与者 先进行红肉饮食、而后过渡到素食饮食 ， 粪便中 gbuA 表达量会明显下降。
对此Hazen和他的同事们认为 ，饮食结构的调整可能有助于降低与饮食-TMAO相关的心血管疾病风险 。

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gbuA表达量、TMAO水平、饮食之间的相关性
总的来说 ， Hazen和他的同事们通过对2918人进行3年随访分析得出 ， 在由肠菌介导的红肉损伤心血管的机制中 ， 代谢物γBB起着关键作用 ， 血液中γBB水平与心血管疾病风险呈正相关 。
不仅如此 ， 他们还补上红肉/左旋肉碱→γBB→TMA/TMAO这条通路中的关键一环 ， 发现了人类肠菌 E. timonensis 促进γBB→TMA/TMAO转化的关键基因簇 gbu。
目前 ， 研究者们已经展开相关工作 ， 将 E. timonensis 的基因簇 gbu 作为治疗靶点来开发药物。
前不久还有文章提出 ，模拟断食能够缓解高脂饮食的危害 ， 让你炸鸡吃到爽 [8] 。 那等研究者们开发出靶向基因簇 gbu 的药物 ， 是不是也可以大肘子自由了？
参考文献：
[1]. Yoo W, Zieba JK, Foegeding NJ, et al. High-fat diet-induced colonocyte dysfunction escalates microbiota-derived trimethylamine N-oxide. Science.
[2] Ultra-processed foods: A global threat to public health. UPFs_Fact_Sheet_May2021 (globalfoodresearchprogram.org)
[3]Kwok, C. S. et al. Dietary components and risk of cardiovascular disease and

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