第四军医大学武胜昔/罗层团队揭示疼痛、焦虑、抑郁共患的分子机制

神经病理性疼痛常与精神疾病（如焦虑和抑郁）共患。神经疼痛模型中前扣带皮层（ACC）大量被激活，抑制其神经元活性后产生镇痛、抗焦虑、抗抑郁的作用。
细胞外基质(ECM)是由细胞分泌、分布于细胞外的蛋白质和多糖等大分子构成的网络结构,对组织细胞起支持作用；其分泌的蛋白可作为粘附受体的第一信使，调节细胞功能以应对环境变化。
层粘连蛋白（Laminins ， LAMB1）为细胞外基质的一种非胶原糖，为细胞黏着于基质的介质，并与多种基底膜成分结合，调节细胞生长和分化。之前的研究表明周围神经病变后引起海马DG区树突复杂性降低，细胞外基质结构发生变化。
ACC脑区是疼痛发生的关键脑区。 2021年7月22日第四军医大学基础医学院神经生物学系武胜昔教授/罗层研究团队揭示了ACC脑区细胞外基质LAMB1调控胞内分子变化发挥加重疼痛相关的焦虑和抑郁情绪。

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外周神经疼痛模型LAMB1蛋白表达降低
研究人员发现在神经损伤后ACC脑区LAMB1蛋白表达明显降低，随着损伤时间的增加，该蛋白表达降低越明显。免疫荧光实验进一步发现LAMB1蛋白主要表达在神经元上，少许表达在小胶质细胞和星形胶质细胞上。

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病毒沉默LAMB1蛋白
如果在神经疼痛模型中进一步降低LAMB1蛋白后会发生什么呢？通过病毒特异性沉默ACC脑区LAMB1蛋白后能够加重神经疼痛模型的机械性痛觉超敏，也加重神经疼痛引起的焦虑和抑郁情绪障碍。这就进一步表明LAMB1蛋白与疼痛发生密切相关。
钙成像技术记录悬尾实验中ACC脑区神经元活性
在体钙成像技术发现LAMB1蛋白表达降低后在机械性痛觉刺激后AAC脑区神经元活性增强，在抑郁样行为中该脑区神经元活性也增加，这就表明敲低LAMB1蛋白激活ACC脑区神经元活性。
随后的结构学证据表明降低LAMB1蛋白后ACC脑区锥体神经元的磨菇型树突棘和短粗型树突棘密度增加， AMPA受体介导的兴奋性突触后电流增加，这些结果表明LAMB1蛋白降低却增强了突触传递，引起行为异常。
沉默ACC脑区LAMB1蛋白后AMPA受体亚基GluR1和NMDA受体亚基NR2A在膜上的表达增加。这些结果表明LAMB1蛋白通过改变ACC脑区锥体神经元的突触可塑性诱发行为异常。
由于LAMB1基因片段较大，无法通过病毒载体工具实现过表达。研究人员注意到LAMB1与整合素β1（integrinβ1）存在密切的相互作用，他们发现激活ACC脑区integrinβ1后能够减缓神经疼痛模型小鼠的机械性痛觉超敏和热痛觉，缓解焦虑样行为。
然而在慢性皮质酮和慢性束缚应激引起的焦虑和抑郁模型小鼠的ACC脑区LAMB1蛋白水平均没有变化。这就说明ACC脑区LAMB1蛋白仅仅与疼痛引起的焦虑和抑郁相关。
总的来说，本文揭示了细胞外基质关键成分LAMB1蛋白将胞外变化转化为对胞内分子、结构和功能的变化，阐述了其在疼痛引起的焦虑和抑郁共患疾病的重要发生机制。

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【参考文献】
1.https://doi.org/10.1172/JCI146323.
【第四军医大学武胜昔/罗层团队揭示疼痛、焦虑、抑郁共患的分子机制】文中图片均来自参考文献

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