新冠药品纳医保，技术路线知多少？

2019年底爆发的新型冠状肺炎(coronavirusdisease2019,COVID-19) ，其病原体为SARS-CoV-2 。随着疫情的放开，感染人数激增，尤其是老年患者，新冠口服药的需求愈发旺盛。根据媒体报道， 2023年1月8日，新冠治疗药品阿兹夫定片、清肺排毒颗粒经过谈判纳入国家医保目录，而辉瑞的Paxlovid因报价高谈判失败。为保障新冠用药，国家医保局医药服务管理司的副司长黄心宇在1月11日的新闻发布会上表示，按现行的新冠药品报销政策， Paxlovid仍可临时报销至2023年3月31日。
当前，全球新冠口服药的研发分为两大技术阵营：以辉瑞Paxlovid为代表的3CL蛋白酶抑制剂路线和以莫那比拉韦(Molnupiravir)为代表的RdRp抑制剂路线。
3CL蛋白酶(3C-likeprotease,3CLpro) ，负责水解多聚蛋白C端的大部分位点[1,2] ，也被称为主蛋白酶(mainprotease,Mpro) 。 3CLpro对多聚蛋白的成熟起主要作用，是复制繁殖的关键酶。它们在冠状中高度保守，是抗冠状疾病的重要药物设计靶点[3] ，其晶体结构如图1 。 3CL蛋白酶抑制剂的作用机制是能够让Mpro无法处理多蛋白前体，从而抑制新冠在人体内的增殖。

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图1SARS-CoV-2的Mpro同型二聚体(PDB:6Y2E)的x射线晶体结构[2]
一项对已批准药物和临床候选药物库的高通量筛选显示，有六种小分子， Ebselen、Disulfiram、Carmofur、Tideglusib、Shikonin和PX-12 ，可作为SARS-CoV-2Mpro的抑制剂（图2）。

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图2SARS-CoV-2主蛋白酶Mpro抑制剂[2]
RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp,也称为nsp12)是冠状复制/转录机制的核心成分，其结构如图3 。该结构也能够为靶向设计药物提供重要的结构基础，有助于新冠药物的研究。由于RdRp的活性位点高度保守，在不同的正链RNA(如冠状)和HCV中结构相似，这一特征使得针对新冠可以进行“老药新用” ，并对开发泛冠状药物提供良好的基础。

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图3COVID-19nsp12的结构域组成和nsp12-nsp7-nsp8复合体结构[4]
Molnupiravir是一种核糖核苷类似物的前药，作为一种诱变剂，其作用机制是诱导RNA聚合酶和自己结合，进行错误复制，最终合成没有感染性的假（图4）。

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图4Molnupiravir分子结构及诱导RNA突变的两步模型[5]
参考文献
[1]BrianDA,BaricRS.Coronavirusgenomestructureandreplication[J].Currenttopicsinmicrobiologyandimmunology,2005:287.
[2]UllrichS,NitscheC.TheSARS-CoV-2mainproteaseasdrugtarget[J].Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2020,30(17):127377.
[3]Anand,Kanchan,Ziebuhr,etal.CoronavirusMainProteinase(3CL[suppro])Structure:BasisforDesignofAnti-SARSDrugs.[J].Science,2003.
【新冠药品纳医保，技术路线知多少？】[4]GaoY,YanL,HuangY,etal.StructureoftheRNA-dependentRNApolymerasefromCOVID-19virus[J].Science,368.
[5]KabingerF,StillerC,JSchmitzová,etal.Mechanismofmolnupiravir-inducedSARS-CoV-2mutagenesis[J].NatureStructural&MolecularBiology,2021,28(9).
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