免疫调节剂在慢性阻塞性肺病治疗中的价值――国家呼吸疾病研究中心贾晓周 _健康小知识

【摘要】慢性阻塞性肺病（COPD）的发病机制与免疫紊乱有关，表现为细胞免疫失控、体液免疫异常和固有免疫羸弱。免疫调节剂在COPD的治疗尚处于初级阶段，主要通过调控细胞免疫、平衡体液免疫，增强固有免疫等方面起作用。但仍需要更多的研究明确免疫调节剂在COPD发病中免疫紊乱的关键通路，实现COPD可防可治。

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慢性阻塞性肺病（chronicobstructivepulmonarydisease,COPD）是一种以持续气流受限为特征的常见慢性呼吸系统疾病。在我国有近1亿患者，是我国四大慢病之一。患病率在40岁以上人群高达13.7% ，严重影响患者的生活质量和劳动力。目前认为COPD发病机制可能与慢性炎症、氧化/抗氧化和蛋白酶/抗蛋白酶失衡等有关，但由于缺乏对COPD发病机制深入解析，迄今治疗手段有限。以支气管舒张剂为核心的治疗是目前COPD的主流方案，它能缓解患者症状，减少急性加重频率，似乎并不能从源头阻止肺功能损害及疾病进展。新近的研究表明， COPD的发生与免疫紊乱有关， COPD长期慢性炎症信号激活可导致机体免疫功能障碍，从而使抵抗呼吸道感染能力下降。

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1、COPD与免疫紊乱有关
长期持续吸烟和暴露于毒性颗粒是触发COPD免疫紊乱重要诱因，可导致COPD慢性肺部炎症，如：中性粒细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞， B淋巴细胞等炎症细胞参与COPD发病过程。炎症细胞浸润并破坏肺组织，小气道重构加重气流受限。戒烟被认为能减缓COPD病情进展的重要措施之一。有研究发现，戒烟1年后COPD患者痰液中性粒细胞、巨噬细胞仍持续上升，该研究提示，尽管戒烟， COPD患者肺部炎症并未消退，仍持续存在甚至进展。尔后的研究对香烟刺激后小鼠肺脏中的CD4+、CD8+T细胞进行分析，这一现象得以再次证实。因此， COPD的慢性炎症过程一旦启动似乎难以终止，由吸烟触发的免疫紊乱不可避免。

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图1COPD与免疫紊乱的关系
1.1COPD细胞免疫失控
COPD患者肺内T淋巴细胞、CD8+T细胞和CD4+T细胞的数量与健康人群相比均不同程度上升，且CD8+T细胞数量与气道受限程度相关。进一步的研究显示， COPD患者肺内淋巴细胞不仅数量增加，而且功能也有所增强。重度COPD患者外周血CD4+T细胞和CD8+T细胞表达MHCⅡ类分子显著上升， CD8+T细胞分泌γ干扰素和IL-4显著增加。
调节性T细胞（Treg）是一类维持机体免疫耐受的重要细胞。通常吸烟者体内都有一定程度的T淋巴细胞激活，但肺功能正常的吸烟者体内这种T细胞激活可被上调的Treg抑制，而吸烟COPD患者体内Treg不能有效抑制T细胞激活，使T细胞过度活化增殖，造成肺组织损伤，肺气肿发生。
1.2COPD体液免疫异常
弹性蛋白在COPD发病机制中的作用日益受到人们的关注，弹性蛋白是弹性纤维最主要和特征性的蛋白，是影响肺发育和维系肺功能的一个重要组分。 Lee等研究发现， COPD患者存在弹性蛋白自身抗体。进一步研究证实，弹性蛋白的自身抗体水平与肺气肿严重程度相关。通过蛋白质芯片筛选出381种可能在COPD患者体内有免疫原性的抗原，发现FAM36A及MCM3等7种蛋白存在于90%COPD患者体内。这些研究为COPD疾病存在体液免疫异常提供了有力的证明。
1.3COPD固有免疫羸弱
呼吸道上皮屏障、粘膜纤毛清除系统、体液因子和固有免疫细胞共同构成肺脏的固有防御机制。固有免疫细胞包括巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞等。当暴露于外界污染物，粘膜纤毛对有害物质清除能力下降，气管上皮细胞防御作用丧失，启动并释放趋化因子和细胞因子。一系列固有免疫细胞，如：巨噬细胞产生和释放的蛋白酶（MMP-8、MMP-9和MMP-2等）可损伤肺组织，形成肺气肿；中性粒细胞活化丝氨酸蛋白酶、弹性蛋白酶、金属基质蛋白酶等物质，使气道粘液分泌过度，加重肺气肿。

免疫调节剂在慢性阻塞性肺病治疗中的价值――国家呼吸疾病研究中心 贾晓周

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