AlfredG.Knudson在1971年提出肿瘤发生的著名二次打击假说 ， 认为第一次突变发生于生殖细胞 ， 第二次突变发生于出身后的体细胞 。 二次打击假说同样也适用于抑郁症和自闭症等神经精神疾病中 。
早期炎症反应对中枢神经系统发育产生持久而深远的影响 ， 成年后可能存在行为变化 。
其模型可简化为：第一次打击：在早期发育阶段的炎症损伤可能通过过度突触修剪或小胶质细胞激活引起神经元可塑性异常；第二次打击：压力可以促进或抑制这种效应 ， 从而产生行为变化 。
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2021年7月7日中国科学技术大学生命科学与医学部张智、晋艳和中国科学院徐林联合研究团队揭示了早期炎症激活引起青春期抑郁的机制 。
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向出生后第14天的小鼠（发育关键期 ， P14）注射LPS模拟早期炎性反应 ， 在青春期（第45天）表现出抑郁样行为 。 免疫荧光表明LPS刺激后扣带皮层（ACC）脑区小胶质细胞数量增加、活性增强 。
在发育关键期注射LPS后在出生后第21天开始腹腔注射集落刺激因子受体的抑制剂（清除小胶质细胞） ， 结果发现这些早期经历炎症刺激的青春期小鼠并没有出现抑郁样行为 。 这就表明小胶质细胞介导的炎性反应介导青春期小鼠的抑郁样行为 。
免疫荧光实验进一步发现早期LPS应激后的青春期小鼠ACC脑区谷氨酸能神经元激活减少 ， 光纤钙成像记录也发现ACC脑区谷氨酸能神经元钙离子活性也降低 ， 在体双光子钙成像也进一步证实早期炎症应激后青春小鼠上述神经元活性的降低 。
研究人员发现激活ACC脑区谷氨酸能神经元 ， 即使发育期经历过炎性激活 ， 青春期小鼠并不表现出抑郁样行为 。 而正常小鼠中抑制该类型神经元后也表现出抑郁样行为 。 这些结果表明ACC脑区谷氨酸能神经元活性低是引起青春期小鼠抑郁行为的关键基础 。
早期LPS应激后的青春期小鼠ACC脑区的树突棘密度降低 ， 微小兴奋性突触后电流降低 。 双光子显微镜发现该脑区的树突棘消失速率、形成速率均为对照组的三倍以上 。 这些结果表明早期LPS应激引起ACC脑区的突触可塑性的紊乱 ， 并且这种障碍能够长期存在 。
此外 ， 小胶质细胞和神经元树突的接触在早期LPS应激后增加 ， 更具体的是 ， 小胶质细胞吞噬突触增多 。 在选择性抑制小胶质细细胞活性后 ， 上述吞噬功能减弱 。
单细胞测序技术发现在LPS应激小鼠中Cx3cr1表达明显增加 。 之前研究表明全敲Cx3cr1后小鼠的突触修剪出现异常 ， 功能连接紊乱 ， 引起社交障碍 。
研究人员利用AAV病毒结合Cx3cr1-cre小鼠特异性敲除小胶质细胞上的Cx3cr1后能够逆转LPS引起的抑郁样行为障碍 ， 同时伴随着神经元功能和形态的恢复：ACC脑区神经元活性增加、树突棘密度增加、微小兴奋性突触后电流增加 。
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而在小鼠刚刚出生后通过病毒特异性过表达Cx3cr1后 ， 在第45天时小鼠表现出抑郁样行为的同时 ， ACC脑区神经元活性降低、小胶质细胞活性增加和吞噬突触增多、树突棘密度降低、微小兴奋性突触后电流降低 。 这就说明早期炎症应激促进Cx3cr1介导的小胶质细胞吞噬突触引起抑郁样行为 。
总的来说 ， 本文揭示了发育期炎症激活引起ACC脑区神经元活性过低、小胶质细胞吞噬该脑区突触增多 ， 最终出现抑郁样行为 。
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【参考文献】
1.https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.06.012