经验分享：转染环节对AAV基因疗法GMP级生产的影响

AAV基因疗法在罕见病和遗传病等领域的可行性和有效性为其赢得了全球越来越多的关注，加入赛道竞争的玩家也不断增长，仅近一个月内就公开了多个里程碑消息。国际上进展最快的候选产品当数CSLBehring的etranacogenedezaparvovec（EtranaDez），于2022年3月28日宣布其上市申请已获得EMA的受理，若获批，该候选产品将成为B型血友病患者的AAV基因疗法理想选择。

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随着许多研发企业涌现，展现比肩国际的创新潜力，国内AAV基因疗法的讨论度同样愈发火热。 2022年4月19-20日， NMPA接连通过了两款国产AAV基因疗法的临床试验申请（IND），分别来自天泽云泰和朗昇生物。在此之前，已涉足临床阶段相关里程碑事件的AAV候选药物还包括纽福斯、信念医药、嘉因生物、锦篮基因、至善唯新、华毅乐健等等。
随赛道趋势发展， AAV基因治疗赛道上迈过IND门槛的候选产品必将越来越多，国内AAV疗法业内关注的焦点也因此有所改变。不管是监管机构还是研发企业，其动向均显示， GMP级生产已成为AAV基因疗法产品竞争力的核心要素之一。
工艺vs需求：GMP级转染试剂聚焦多重优化关键
1、监管动向：可放大的GMP需求迅猛增长
2022年3月， SelectaBiosciences公司宣布，在经过近四个月的努力后，美国FDA于3月9日解除对其临床试验的控制，该公司将继续推进其AAV基因疗法SEL-302治疗甲基丙二酸血症的项目。此前，由于缺乏与候选药物相关的化学、生产工艺和控制方面的数据， FDA在2021年11月对该公司的基因治疗候选药物SEL-302的II/III期试验发出了一封搁置信。
【经验分享：转染环节对AAV基因疗法GMP级生产的影响】从这一事件来看，值得注意的，监管机构对于工艺优化、质量控制等GMP级生产要素的具体验证数据的需求并不只存在于最终申报上市的阶段。因此，未来的趋势将需要CMC更早地进入药物研发、临床试验和商业化工艺优化的流程中，以助力AAV基因疗法的顺利转化。
FDA对AAV生产工艺与质量控制的严格监管无疑提高了候选产品展开国际多中心临床试验时的要求。同时， NMPA对AAV基因疗法的监管也在以极快的速度进行完善。
2021年6月起， “中国药品监管科学行动计划”的第二批重点项目将基因治疗产品评价体系及方法研究位列第二，足以显示基因治疗赛道的热门地位。 2022年后续发布的《基因治疗产品非临床研究与评价技术指导原则（试行）》、《基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（征求意见稿）》更完善地覆盖了基因治疗的研发阶段、临床前研究到临床试验后随访和上市后随访阶段。对于在国内寻求蓝海突破的企业而言，这是一个不容忽视的信号。
2、转染试剂：聚集工艺提升、试剂材料和供应链的多方优化需求
在这样的监管环境下， AAV基因疗法产品研发存在着快速增长的GMP级生产需求，例如GMP级的PEI转染试剂已经成为众多治疗载体开发和临床转化的核心要素之一。近年来，拓展全球工厂分布的跨国巨头药企不断增加，亚洲逐渐成为基因治疗公司投资的新市场。因此，国内环境大力支持CDMO和原料商等供应链企业发展、创新和引入，旨在创造多元化的赛道竞争氛围，促进优质产品脱颖而出。
然而，现有的常见工艺和体系面对工业化生产的需求时，在工艺提升、试剂材料选择和供应链的建立等多个环节中，均依然存在不可忽视的痛点。大规模瞬时转染过程作为目前AAV包装系统中插入核心基因的主要方式，该环节的效率和质量是保证高产量和可靠的AAV病毒载体商业化制造过程的关键，也因此浓缩体现了AAV大规模商业化生产在各方向上尚待优化的问题。