STM：为什么有人患癌有人不患癌？黄波团队揭示背后的肿瘤免疫逃逸新机制( 二 )

在人体内， DNA突变是时刻发生的，但只有在极少数情况下， DNA突变才会导致正常细胞转化为肿瘤细胞。然而，即便如此，这些肿瘤细胞也不等同于肿瘤，在人群中只有极少数个体的肿瘤细胞最终发展成为有临床症状的肿瘤，即人们常说的“得了肿瘤” 。那么，同样是恶性转化的肿瘤细胞，为什么有的会长成肿瘤，而有的有不会长成肿瘤呢？
这些最终会长成肿瘤的极少数的肿瘤细胞，被称为肿瘤干细胞（Cancerstemcells ， CSCs），它可以逃避免疫监视而作为肿瘤发生的原始致瘤细胞，是肿瘤发生的根源。遗憾的是，由于长期以来缺乏研究肿瘤干细胞与免疫系统相互作用的代表性的体内外模型，肿瘤干细胞发生免疫逃逸的根本性问题仍未阐述清楚。
在这项最新研究中，黄波团队基于生物机械力学理论建立了软三维纤维蛋白凝胶（Soft3Dfibringel）培养系统，并利用此系统在体外筛选、富集并扩增肿瘤干细胞，从而获得由单个肿瘤干细胞生成的肿瘤模型。
通过3D纤维蛋白凝胶培养系统获得由单个肿瘤干性细胞生成的肿瘤模型
研究团队将这类3D培养细胞称为肿瘤再生细胞（Tumor-repopulatingcells ， TRCs），并通过TRCs在免疫缺陷或免疫正常的小鼠中形成肿瘤，以此研究肿瘤微环境对肿瘤干细胞的特性的影响。
有趣的是，肿瘤干细胞的形成不仅受到化学信号的影响，而且还受到生物机械力信号的调控。既往研究也表明，肿瘤微环境中生物机械力在调控肿瘤干细胞的形成及维持其干性方面起着至关重要的作用，但尚未清楚其对免疫逃逸有何影响。

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不同的肿瘤干性细胞具有不同的免疫逃逸能力
黄波团队发现，肿瘤微环境的生物机械力影响了TRCs中一种名为CSDE1的基因的表达，并显示出干扰素反应性下降及抗原呈递功能减弱的特性。此外，敲除CSDE1的肿瘤干性细胞只能在免疫缺陷小鼠体内成瘤，而无法在免疫正常小鼠中成瘤。这意味着CSDE1很可能在肿瘤免疫逃逸中发挥着重要作用。

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CSDE1调节免疫监视
进一步研究显示，肿瘤微环境的机械力信号通过SMYD3（一种参与癌细胞增殖的组蛋白甲基转移酶）表观遗传修饰调控CSDE1 ，高表达CSDE1的肿瘤干细胞可以通过稳定T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶（TCPTP）的mRNA进而上调其表达量，而TCPTP识别磷酸化的酪氨酸位点，从而使转录激活因子1（STAT1）去磷酸化而失活。
值得注意的是，活化的STAT1是启动抗肿瘤免疫的关键信号，促进肿瘤细胞高表达肿瘤抗原，增强CD8+T细胞的识别和杀伤作用。因此，一旦STAT1去磷酸化失活，肿瘤干细胞获得了肿瘤免疫逃逸的表型，进而逃避免疫攻击，最终发展成为具有临床症状的肿瘤。

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CSDE1通过抑制STAT1的磷酸化来促进逃避免疫识别
总的来说，这项研究证明了，肿瘤抗原异质性肿瘤细胞的固有特征，在肿瘤发生极早期就已经存在，由表观遗传改变引起：机械力信号SMYD3CSDE1上调TCPTP上调STAT1去磷酸化失活肿瘤干细胞成瘤。
黄波团队从生物物理力学角度揭示了肿瘤免疫逃逸的新机制，为开发新的肿瘤免疫治疗及生物治疗策略提供理论基础，对于肿瘤的早期预防和免疫治疗预后具有重要作用。
中国医学科学院基础医学研究所助理研究员吕家迪和博士后周雅博为论文共同第一作者，中国医学科学院基础医学研究所黄波教授为论文通讯作者。