有关|《自然·医学》：免疫治疗毒性大的患者，治疗前T细胞有这些特征( 二 )

2022-02-21 患者 irAEs 丰度 irAE 毒性特征分析医学细胞黑色素瘤治疗 Newman 有关

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▲ CD4T-state5和CD4T-state3的组合与irAE的关联更强
基于这个结论，研究人员想知道黑色素瘤患者治疗前的血液中，活性CD4Tem的TCR异质性是否会与irAE的出现有关。结果表明与未出现irAE的患者相比，在发生了严重irAE的患者中，其治疗前血液样本中活性CD4Tem的TCR异质性显著增加。

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【有关|《自然·医学》：免疫治疗毒性大的患者，治疗前T细胞有这些特征】▲ 出现严重irAE的患者其治疗前血液中活性CD4T 5+3的TCR异质性显著增加
在利用之前的单细胞分析结果检验了bulk数据分析用到的计算软件的准确性后，研究人员发现在患者治疗前血液样本中与出现irAE相关的因素仍然是活性CD4Tm的丰度以及TCR的异质性，并且这种关联与患者接受的免疫治疗方案无关。
于是研究人员利用二元逻辑回归框架，开发了一个能综合这两种因素的影响的模型。事实证明，这个模型对患者治疗后是否会出现irAEs的预测效果要优于任意一种因素的单独预测效果，并且他们在排除了例如免疫治疗方案、年龄、性别以及黑色素瘤分型等的影响之后，模型仍然有较好的预测效果。

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▲ 综合了两种因素的模型对irAE的发生有更好的预测效果
其实除了关注患者在接受免疫治疗后会不会出现严重的irAEs ，临床上也同时关心患者会在治疗后多长时间内出现严重的irAEs ，因此研究人员基于模型的打分，将患者分为高风险和低风险两组。
他们发现高风险组患者出现严重irAEs的中位时间是1.74个月，而在低风险组中大部分的患者都没有出现严重irAEs 。这表明他们开发的模型还能够预测黑色素瘤患者在接受免疫治疗后多久会出现严重irAEs 。
以往的研究发现，免疫治疗后产生致死性irAEs的黑色素瘤患者的受影响器官中，自体T细胞和抗病毒T细胞均出现了克隆扩张。因此研究人员猜测，产生严重irAEs的患者的血液中的T细胞应该也会出现TCR亚型的扩张。
为了验证这个猜想，研究人员利用immunoSEQ分析了15例转移性黑色素瘤患者的治疗前和治疗早期血液样本的TCR-β链。他们发现与没有出现严重irAEs患者相比，出现严重irAEs的患者在治疗后血液中TCR亚型出现了显著扩张，并且扩张比例更大的患者会更快出现严重irAEs 。
鉴于有研究提到了自身免疫和irAE的关系，研究人员综合了6项研究的数据，包括了587个患有系统性红斑狼疮（SLE）或者炎症性肠病（IBD）的患者以及191个健康人。
研究人员分析了这些人血液中15种白细胞丰度与自身免疫疾病的关系，发现活性CD4Tm细胞有着最强的关联性，这表明患有自身免疫疾病的患者在接受免疫治疗时更有可能出现严重irAEs 。
总的来讲，这项研究发现，黑色素瘤患者中存在着一种免疫治疗前免疫学状态，与治疗后是否出现严重irAEs有关；而且这个状态主要是由两种因素构成——活性CD4Tm的丰度以及TCR的异质性，并且这两个因素还能预测患者出现严重irAEs的时间。
另一方面，这项研究还证明患有自身免疫疾病的患者出现严重irAEs的风险更高。这给如何降低接受免疫治疗的黑色素瘤患者的副作用，提供了可行的方案。
参考文献：
[1] Kumar V, Chaudhary N, Garg M, Floudas CS, Soni P, Chandra AB. Current Diagnosis and Management of Immune Related Adverse Events (irAEs) Induced by Immune Checkpoint Inhibitor Therapy [published correction appears in Front Pharmacol. 2017 May 31;8:311]. Front Pharmacol. 2017;8:49. Published 2017 Feb 8. doi:10.3389/fphar.2017.00049

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