2022 ASCO GU | 前列腺癌：两款新型AR抑制剂初露锋芒，mCRPC治疗未来可期抑制雄激素受体（AR）功能是雄

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抑制雄激素受体（AR）功能是雄激素剥夺治疗（ADT）的4种主要作用机制之一，也是晚期前列腺癌的主要治疗策略。以AR为靶点的药物研发是长期以来倍受关注的热点，也持续推动了多种药物进入临床应用。在本次ASCOGU会议上， ARV-110和ODM-208两种新型AR抑制剂研究结果公布。
首创ARV-110蛋白降解剂治疗mCRPC：46%AR相关突变患者PSA下降率≥50%
背景：
ARV-110是一款首创的口服蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）蛋白降解剂，可选择性靶向AR 。由于持续治疗后肿瘤对AR依赖性降低， mCRPC患者的治疗选择有限。既往I期研究数据表明，在既往多线方案经治的mCRPC患者中ARV-110显示一定的抗肿瘤活性，并在具有特定分子谱（例如ART878和H875突变）的患者中活性增强，因此II期扩展研究（ARDENT）进一步探索了ARV-110在具有不同生物标志物患者中的疗效。此次会议上报告了正在进行的I/II期研究结果。
【2022 ASCO GU | 前列腺癌：两款新型AR抑制剂初露锋芒，mCRPC治疗未来可期】方法：
在I期研究中，既往接受过≥2种（恩扎卢胺和/或阿比特龙）治疗后进展的mCRPC患者接受口服ARV-110治疗（QD或BID）（3+3剂量递增设计）。主要研究终点是评估ARV-110的安全性并确定Ⅱ期临床研究推荐剂量（RP2D）。在II期研究中，既往接受过1-2种新型激素药物（NHA）±化疗的mCRPC患者，被分为3个具有不同生物标志物的亚组：（1）ART878和/或H875突变组，（2）ARL702H突变或AR-V7组，（3）野生型AR或其他AR突变组。另有一个与生物标志物无关的第4亚组，根据既往治疗史而定义，包括：既往≤1线治疗、只接受过1种NHA治疗、未接受过化疗。主要研究终点是评估ARV-110的抗肿瘤活性。
结果：
截至2021年12月20日，共纳入195例患者（I期71例；II期124例）。在I期研究中， ARV-110的剂量范围为35-700mgQD或210-420mgBID；基于安全性、药代动力学和疗效结果，确定了420mgQD作为RP2D 。 28例ART878A/S和/或H875Y突变的患者中， PSA下降率≥50%（PSA50）和≥30%（PSA30）的患者分别有46%和57%（图1）。

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图1
在7例ART878A/S和/或H875Y突变的患者中， 6例肿瘤缩小（其中2例观察到部分缓解）， 3例仍在治疗中。在接受RP2D治疗的138例患者中，未发生≥4级治疗相关不良事件（TRAE）。 RP2D经治患者中最常见的TRAE是恶心（48%；3级：1%）、疲劳（36%；3级：1%）、呕吐（26%；3级：1%）、食欲下降（25%；3级：1%）、腹泻（20%；3级：2%）、脱发（14%；3级：0）、AST升高（12%；3级：1%）、体重下降（12%；3级：0）和贫血（11%；3级：5）。
结论：
作为一种新型AR蛋白降解剂， ARV-110在NHA经治、既往多线方案经治的mCRPC患者中表现出抗肿瘤活性，在ART878和/或H875突变的患者中具有最佳的PSA50缓解率，这可能代表了ARV-110敏感人群。 ARV-110在mCRPC患者中的作用仍需进一步探索。
CYPIDES研究：ODM-208在mCRPC患者中进行首次人体试验，显示出良好的疗效
背景：
ODM-208是一种新型、口服、非甾体、选择性CYP11A1抑制剂，是类固醇生物合成的限速酶。 ODM-208能抑制激活AR信号通路的所有类固醇激素及其前体的产生。本次会议上报告了其首次应用于人体的I期CYPIDES研究结果。
方法：
ODM-208的I期剂量探索试验采用“3+3”设计，纳入既往接受过≥1线AR信号通路抑制剂和≥1线紫杉烷类为基础的化疗的进展性mCRPC患者。 ODM-208与糖皮质激素（GC）、盐皮质激素替代疗法以及ADT联合应用， ODM-208给药剂量不超过150mg/dI期研究终点包括剂量限制性毒性（DLT）、不良事件、药代动力学、药效学、PSA和缓解率（RECIST），以及探索性遗传分析。