肿瘤|《科学》子刊：复旦陈海泉/李飞团队发现对免疫治疗敏感的肺癌特征( 二 ) 细胞|陈海泉|李飞|研究|患者

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▲ TSC1/TSC2突变状态与PD-L1表达水平之间的相关性
那么TSC2的缺失是否使TME发生了改变呢？
陈海泉团队使用肿瘤免疫数据库TIMER 2.0通过四种算法对TSC2 mRNA水平与主要免疫细胞亚型之间是否存在关联进行了评估，结果显示： TSC2 mRNA水平与CD8 + T细胞、CD4 + T细胞、调节性T细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞的浸润均呈负相关，其中CD8 + T细胞的在四种算法中的相关性一致。另外， TMA免疫组化进一步证明TSC2低表达肿瘤患者的T细胞活化标记物CD8A显著增加。

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▲ TSC2水平与不同免疫细胞浸润的相关性分析
之前的研究表明，根据PD-L1表达和肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的存在与否，可以将TME分为四种不同类型[7,8] 。
研究人员利用TCGA数据库分析发现，PD-L1 high /CD8A high 类型在TSC2低组中的比例（41.4%）明显高于TSC2高组中的比例（28.2%），表明TSC2缺失的肿瘤呈炎症性TME，且这一结果在KP同源小鼠模型和肺癌患者的肿瘤中均得到一致性的验证。
此外，研究人员进一步分析发现 KP- Tsc2 -KO小鼠模型中肿瘤浸润性CD8 + T细胞的增加，是由于其凋亡显著减少。
考虑到已有研究发现以TIL和PD-L1表达为特征的肿瘤炎性TME对ICB治疗更敏感。结合上述研究结果，研究人员推测TSC2缺陷型肿瘤对免疫治疗更敏感。正如研究人员所推测的，在KP小鼠模型验证中，他们发现相比于对照组， KP- Tsc2 -KO小鼠给予PD-1抑制剂后肿瘤的生长受到显著抑制。

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▲ KP-Tsc2-KO小鼠给予PD-1抑制剂后肿瘤生长受到抑制
其次，相比于TSC1/TSC2野生型肿瘤患者，携带TSC1和/或TSC2突变患者具有更持久的临床获益。此外，TSC1和/或TSC2突变患者其无进展生存率较高，但缺乏统计学意义（因为样本量有限）。

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▲ TSC1和/或TSC2突变患者具有更持久的临床获益和较高的无进展生存率
总的来说，这个研究表明，TSC1/TSC2突变在促进PD-L1表达和T细胞浸润，以及增强肿瘤免疫原性方面具有显著意义。
这个研究对为什么TSC1/TSC2突变NSCLC ，会对ICB治疗变得敏感，给出了很好的解释，同时也突显出TSC1/TSC2状态在指导ICB治疗中的预测价值。

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参考文献
[1] Rizvi H, Sanchez-Vega F, La K, et al. Molecular Determinants of Response to Anti-Programmed Cell Death （PD）-1 and Anti-Programmed Death-Ligand 1 （PD-L1） Blockade in Patients With Non-Small-Cell Lung Cancer Profiled With Targeted Next-Generation Sequencing [published correction appears in J Clin Oncol. 2018 Jun 1;36（16）:1645]. J Clin Oncol. 2018;36（7）:633-641. doi:10.1200/JCO.2017.75.3384
[3] Huang Q, Li F, Hu H, et al. Loss of TSC1/TSC2sensitizes immune checkpoint blockade in non-small cell lung cancer. Sci Adv. 2022;8（5）:eabi9533. doi:10.1126/sciadv.abi9533
[4] Coelho MA, de Carné Trécesson S, Rana S, et al. Oncogenic RAS Signaling Promotes Tumor Immunoresistance by Stabilizing PD-L1 mRNA. Immunity. 2017;47（6）:1083-1099.e6. doi:10.1016/j.immuni.2017.11.016
[5] Shackelford DB, Shaw RJ. The LKB1-AMPK pathway: metabolism and growth control in tumour suppression. Nat Rev Cancer. 2009;9（8）:563-575. doi:10.1038/nrc2676