治疗|张晓良教授团队罕见病诊治报道在《新英格兰医学杂志》在线发表诊断|疑难|团队|张晓良|研究

本网讯 3月5日，东南大学附属中大医院肾内科主任张晓良教授团队的一例经典病例发表在影响因子达91.245分的顶级期刊《The New England Journal of Medicine》（《新英格兰医学杂志》）上。该院主治医师谢筱彤为该文第一作者，张晓良主任医师为通讯作者。

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该病例为一名40岁男性， 7年前进入维持性血液透析同时出现多关节疼痛，在外院诊断为“肾性骨病”并予“骨化三醇”等治疗后效果不佳，骨痛持续加重，并逐渐出现关节畸形、视物模糊、牙齿脱落、皮下硬结等症状。为求进一步诊治，就诊于东南大学附属中大医院肾内科。

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入院后，经过仔细询问发现，患者既往有“双肾结石”病史13年，反复行取石术多达6次，但结石仍反复发作，最终导致肾功能衰竭。患者曾于外院行结石成分分析，提示结石主要成分为一水草酸钙。同时，值得注意的是，患者的姐姐也有肾衰竭病史，并于10岁时病逝。
入院后体格检查提示患者视力下降，中切牙、侧切牙缺失，四肢皮肤多处硬结伴色素沉着，手足甲变形，双侧指间关节、趾骨间关节、踝关节、肘关节、膝关节均出现膨大、畸形。
裂隙灯检查发现右眼角膜周边钙盐沉积（图A）。腹部CT提示双肾肾钙质沉着症（图B）。 X线发现各指骨广泛破坏、骨骺端致密，手指、足趾末端软组织钙化（图C）。皮下结节活检病理在偏振光镜下见大量双折射晶体沉积，证实为草酸钙结晶（图D）。基因检测发现该患者AGXT基因存在2个杂合突变，最终明确诊断为原发性高草酸尿症1型（PH1）。

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据介绍，原发性高草酸尿症是一种极为罕见的常染色体隐性遗传病，其特征是由于编码丙氨酸-乙醛酸氨基转移酶的AGXT基因突变导致肝脏内草酸盐过量产生。其中， PH1最常见，在美国，该疾病的患病率为1-3/百万；在欧洲，发病率约为每年120,000名活产婴儿中的1人。
该病临床表现不一且诊断困难，早期症状主要为肾钙质沉着症和复发的肾结石。随着肾功能恶化，草酸盐晶体沉积，则会出现系统性损害，包括骨、眼、皮肤等。
该病治疗方法有限。在肾功能未衰竭阶段，可采取增加液体摄入、给予抑制结晶产生药物等支持治疗手段。发生Gly170Arg和Phe152Ile突变的患者对维生素B6反应良好，可予大剂量维生素B6治疗。对已经进入透析的患者可采用增加血液透析频次或血液透析和腹膜透析的联合治疗增加草酸清除。对PH1患者，最终需进行肝肾序贯移植。 RNAi疗法开启了治疗PH1的新时代，其中Lumasiran最受瞩目，其3期临床试验结果于2021年4月在《新英格兰医学杂志》上公布，目前研究结果显示草酸排泄率下降，肾功能有所恢复，但是否能改善患者的最终结局还尚未可知。（编辑王倩编审程守勤）
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东南大学附属中大医院肾内科“疑难罕见肾病分子诊断于与治疗研究室”简介
东南大学附属中大医院肾内科在以往研究基础上，于2018年成立“疑难罕见肾病分子诊断于与治疗研究室” ，由肾科张晓良教授任研究室主任，王彬博士为副主任。研究团队由临床专家、病理专家、遗传学专家、研究生和护理科研人员共15人组成。研究室以疑难罕见肾脏病诊治为主要方向，通过多学科合作和临床与基础研究相结合，持续快速提升疑难罕见肾脏病诊治水平。张晓良教授目前兼任江苏省医学会罕见病分会Fabry病诊治组副组长（成人法布雷病负责人）。研究室近三年来已确诊近百个遗传性肾病家系，包括常染色体显性遗传性肾小管间质性肾病、TSC2/PKD1邻接综合征、Bartter综合征、Fabry病（11个家系）、辅酶Q2肾病、Alport综合征、遗传性结晶性肾病、药物源性结晶性肾病、原发性高草酸尿症I型、ADPKD、ADPRD、肾单位肾痨、髓质海绵肾等。建立了含60余个ADPKD的病例队列并进行系统研究。该团队罕见病钙化防御的研究处于国际先进水平，建立了国内最大的钙化防御数据库、病例队列和生物样本库，先后发表论文15篇，其中张晓良教授钙化防御SCI论文发表数量居2021年度全球个人排名第二（5篇），仅次于美国麻省总院皮肤科Daniela Kroshinsky 教授（7篇）。团队罕见病相关文章分别发表在N Engl J Med、Kidney Int、Kideny Int Rep、Clin Kidney J、Front Genet ， Am J Nephrol、Clin Nephrol等SCI期刊，相关研究得到国家自然科学基金和江苏省科技厅重点研发计划等项目的资助，为疑难罕见肾脏病患者设立住院快速通道，提供快捷、高水平的多学科诊疗服务。