乙肝新机制发现,我国科研人员设计合成,化合物5I可为TLR8激动剂

乙肝新机制发现,我国科研人员设计合成,化合物5I可为TLR8激动剂】为了推动一种候选药物进入临床开发 , 研发人员也许会夜以继日的工作来实现这一目标!
在乙肝小分子候选药物开发中 , 由于目前已有聚乙二醇干扰素(Peg-IFN)、恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)和艾拉酚胺替诺福韦(TAF) , 新药研发转向针对HBV生命周期更多步骤寻找靶点 。
乙肝新机制发现,我国科研人员设计合成,化合物5I可为TLR8激动剂
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Peg-IFN , 因为它采用皮下注射方式给药和带来的显著不良反应 , 目前药物市场中 , 它占很少比重 。 每日口服一次ETV、TDF和TAF可以显著抑制HBVDNA(乙肝病毒载量) , 这已经被临床研究者在广泛的临床试验中证明 , 但它们对HBV感染的肝细胞中的cccDNA(乙肝病毒复制模板)并没有直接作用 , 因此 , 只能够通过长期使用核苷类来维持强效抑制HBV , 但它们可以实现乙肝表面抗原(HBsAg)清除的比例很少 。
长期使用核苷类 , 也会带来一些问题 , 比如成本不断增加、药物依从性变差等 。 通过以上归纳全球乙肝药物格局 , 您应当已经了解开发针对HBV生命周期不同于核苷(酸)类似物(NUC)已是迫在眉睫 , 全球也将HBV称为极度未满足的医疗需求 。
我们会看到许多国外新药陆续披露临床开发进展 , 但也不要忘记国内科研人员也正积极推动慢乙肝创新药开发工作 , 相较于国外 , 国内已有一种衣壳蛋白变构成调节剂GLS4进入3a期临床研究中 , 这是新药的申办者和研究者共同努力的结果 。
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最近 , 在药物化学杂志JournalofMedicinalChemistry上 , 我国科研人员继续介绍具有TLR8激动剂的抗HBV药物 , 一种新型喹唑啉酮衍生物的设计与合成 。 我国科研人员旨在说明 , 制备并合成了一种有别于以往核苷类药物的新机制化合物 , 它是一种TLR8激动剂 。
在JournalofMedicinalChemistry上 , 科研人员通过分析目标化合物的细胞毒性 , 靶向化合物对HBVDNA复制的抑制作用 , 活性化合物对HBVDNA复制产生耐药性的抑制作用以及化合物5I对TLR8激动剂作用和分子建模分析等 , 强调了喹唑啉酮衍生物被制备可以作为具有TLR8激动剂作用的抗HBV药物 。
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科研人员介绍 , HBV感染是对全球公众健康的威胁 。 在本研究中 , 合成了一系列新型喹唑啉酮衍生物(5a-q) , 并将其作为新型抗HBV药物进行评估 。 其中 , 化合物5I对野生型和HBV耐药毒株(拉米夫定和恩替卡韦)的HBVDNA复制也具有有效的抑制作用 , IC50值分别为0.15和0.10μM 。
值得注意的是 , 5I的选择性指数值高于66.67 , 表明其具有良好的安全性 。 分子对接研究表明 , 化合物5I很好地适应了TLR8蛋白-蛋白界面的结合口袋 。 双荧光素酶报告基因检测进一步证实 , 化合物5I可以剂量依赖性地激活TLR8 , 从而有效的诱导TLR8依赖性NF-κB的活性 。 总体来说 , 化合物5I在体外显示出有效的抗HBV活性和TLR8激动剂作用 , 可能是一种潜在的抗HBV免疫调节剂 , 值得进一步研究 。
小番健康结语:在我国科研人员完成的这项设计与合成新型喹唑啉酮衍生物工作中 , 建议读者需要了解这些专业知识 。 第一 , 科研人员合成的化合物5I , 它对野生和耐药HBV毒株均显示出有效抗HBV活性 。 第二 , 5I可以很好地适应TLR8蛋白-蛋白界面的结合口袋 , 并以剂量依赖性方式激活TLR8 , 从而诱导TLR8依赖性NF-κB活性 。