比“减肥神药”更神的药来了？疾病|ai|用药指南

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医药行业对肥胖和阿尔茨海默?。 ˋlzheimer's disease ，英文缩写为AD）的态度截然不同。前者意味着蒸蒸日上的百亿减重市场，全球超重或肥胖人群都将目光投向各种减重“神药” ，药企们趋之若鹜。对于后者，稳居全球前十大死因之一的阿尔茨海默病被公认为“新药研发的坟场” ，药企们投入了上千亿美元，最后却一无所获。这条“伤痕累累”的道路上，绝大多数企业放弃了，只有少数坚持下来，全球医药巨头礼来（Lilly）是其中之一。对礼来而言， 2024年将是收获的一年。
去年11月，礼来开发的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（RA）替尔泊肽（Tirzepatide）减重适应证在美国获批，立刻引爆市场。替尔泊肽有着比“减肥神药” 司美格鲁肽更优效的临床数据，后者由医药巨头诺和诺德研发。替尔泊肽获批后不到两个月，就为礼来贡献了1.76亿美元的收入。今年2月，礼来公司预测，得益于减重和糖尿病药物的推动， 2024年营收将达到404亿至416亿美元。目前，替尔泊肽在美国、海湾地区、英国和日本等都已上市，中国监管部门正在对其审批。
去年上半年，礼来公布了阿尔茨海默病新药Donanemab的III期临床数据， 18个月内，早期患者的认知与功能下降速度减缓了35％，效果超过了此前两款在美上市的阿尔茨海默病药物。作为AD药物研发领域的少数幸存者， Donanemab的最终上市时间备受关注。
礼来是全球最古老的制药企业之一，近150年的漫长发展后，已成长为全球市值第一的药企， 2024年其市值已超7000亿美元。作为一家如此庞大的跨国医药巨头，礼来的每一次选择都关乎未来的成败。近日，礼来制药董事长兼首席执行官戴文睿（David A. Ricks）来华，先后与中国商务部部长王文涛、北京市委书记尹力进行了会见。戴文睿还参加了第五届国际医药创新大会。接受《中国新闻周刊》专访时，戴文睿透露了礼来的几次重大选择：为何在2023年开始发力减重赛道，为何在遍布失败的AD药物研发道路上始终不放弃，当下最火的AI制药究竟是不是泡沫？

礼来制药董事长兼首席执行官戴文睿。图/受访者提供
“现在可以考虑它的减重效果了”
中国新闻周刊：礼来作为糖尿病领域巨头，为何选择减重药物这一赛道？有观察认为，礼来才是肠促胰素类药物的先驱者，但对减重药物研发的大力投入似乎是在竞争对手的刺激之下，现在回头看，如何评价当初的战略决策？
戴文睿：礼来的确是肠促胰素类药物的先驱， 2005年就在美国推出了世界上第一款GLP-1 RA药物艾塞那肽，用于治疗2型糖尿病。 2009年，礼来给上海动物园捐赠了一对希拉巨蜥。这源于希拉巨蜥唾液中的一种酶与人体中的肠促胰素GLP-1相似，能影响胰岛素的分泌，有效调节血糖水平，这也是艾塞那肽的研发来源。
艾塞那肽需要每天注射两次。 2009年，诺和诺德推出了一款颇具竞争力的产品，那就是利拉鲁肽，每天只需注射一次，礼来随后在2014年推出了新一代GLP-1 RA产品度拉糖肽，每周注射一次。现在，礼来的第三代肠促胰素类药物替尔泊肽注射液已在美国获批，不再是单纯的GLP-1 ，而是可激活GLP-1与GIP这两种受体的双靶点药物， GLP-1与GIP是参与人体血糖调节机制，并作用于多种致病组织、器官中的两种内源性激素。
2022年5月，替尔泊肽在美国获批，用于治疗2型糖尿病，到了2023年11月，替尔泊肽作为一种减重药物在美国上市，适用于肥胖（BMI≥30 kg/m2）或至少有一种合并症的超重（BMI≥27 kg/m2）成人的长期体重管理。另一边，诺和诺德2017年就推出了司美格鲁肽， 2021年将药物的作用从降糖转向减重。
礼来为何选择进入减重药物赛道？我清楚地记得， 2016年10月，我被宣布任命为全球CEO ，几个月后，当时负责糖尿病小组的负责人打电话对我说，他们发现，新加坡替尔泊肽临床I期试验中的小部分患者体重减轻了太多，致使试验被迫中断。我说，好吧，现在可以考虑它的减重效果了。因此，礼来战略的转变并非受到外部竞争的“刺激 ” ，更关键的“刺激”来自数据和科学，我们最重要的原则就是遵循数据。
同时，我认为竞争是好事，在糖尿病治疗方面，礼来与诺和诺德竞争了100多年，现在转向了减重领域，我们都知道对方在做什么，这激励我们各自不断创新，互相超越。某种程度上，正由于竞争的存在，促使药企能迅速而全面地研究一种新药的所有潜在用途。
中国新闻周刊：摩根士丹利预测， 2030年，全球减重市场处方药规模或将突破770亿美元。目前，减重药物市场的争夺非常激烈，仅在中国，就有几十家企业正在开展GLP-1类减重药物的临床试验。这场全球减重药物竞速中，礼来如何让自己始终居于领先地位？你们下一阶段的市场目标是什么？
戴文睿：减重药物市场的潜力是巨大的，只要人们还有减重的需要，这股热潮就会持续下去，礼来的目标是成为领导者。替尔泊肽是一种“神奇”的药物，但我们要持续创新，不断推出疗效更好的新药，与时间赛跑。因为专利保护总会到期，此后，企业依靠专利保护获得的利润就会一落千丈，这就是“专利悬崖” ，所以必须持续地推出新药，这是医药企业参与竞争的核心方式。
但很少有企业像礼来这样重视研发，去年，我们将总收入的27％投入到研发新药中，今年，计划投入的资金是110亿美元。当前礼来的研发经费中，很大一部分是针对内分泌代谢领域药物的创新。在我看来，礼来的研发有三个特点：专注、规模和速度。我们不会同时开启太多“战线” ，而是只聚焦于几种疾病药物，并围绕这几个关键战场投入大量资源，最后，我们希望比竞争对手更快。
在当下，我们的目标不是要比竞争对手占据更大的市场份额，而是让药物更大规模地触达患者。在中国，礼来还有两个处于临床III期的药物，一个是三受体激动剂Retatrutide ，在GIP和GLP-1双靶点之上，增加了另一种胰高血糖素受体（GCG），目前的临床数据显示，最高剂量的受试者平均体重减轻了超 24％，这是一个比较明显的变化。另一项研究针对的是一种口服GLP-1药物Orforglipron ，一天一片，减重效果约为15％。
此外，礼来在研发减重药物的同时，还致力于消除肥胖是一个“意志力、自控力的问题”的误解和污名。我们希望把正确的观念传达给医生、护士和更多肥胖患者，患者可以更积极主动地去寻求科学的治疗。
中国新闻周刊：诱人的百亿减肥市场下，减重药物的安全性一直受到质疑。例如，存在增加患癌率和导致心血管副作用的风险，替尔泊肽的安全性能否得到保证？
戴文睿：任何药物都有一定副作用，临床试验的一个关键目标就是确定最佳剂量，以实现最大限度发挥药物积极作用的同时，减少负面影响。目前的追踪研究表明，一些注射替尔泊肽的患者会出现恶心、腹泻、食欲减退、呕吐等常见的轻度至中度胃肠道不良反应，主要发生在剂量递增期，随持续给药而降低，绝大多数患者可耐受并坚持治疗。发生肿瘤的情况很罕见，如果你有胰腺炎病史，则应该在用药前主动和医生提及这一点。
中国新闻周刊：肥胖不会直接导致死亡，但超重人群通常伴随有多种慢性病或代谢性疾病，出现心血管、肝脏、肾脏和睡眠等问题。因此，减重不仅是为了治疗肥胖，更是关乎人们长期的健康管理。对医药企业而言，除了研发新药，还能做什么？
戴文睿：在减重药之外，礼来下一步关注的重点是广泛的代谢类疾病。我们已经做了两项关于心血管疾病的研究，未来会进行更多临床试验，证明长期体重管理会带来更多健康获益。有新的证据表明，超重不仅会引发心血管疾病，还会增加痴呆、肿瘤和自身免疫性疾病等风险。
对任何慢性病的防治而言，最关键的都是早期识别，越早发现并进行干预，治疗的效果就会越好。中国和许多西方国家一样，医疗健康系统是从末端建立起来的。我们建立了很多医院，当人们病重时就会去医院治疗。但实际上，这是最不划算的做法，成本效益比更高的做法是通过早期筛查和诊断，在人们还没有病重时就提供有效干预。因此，我们一直倡导持续加大早期筛查和诊断的投资力度，比如糖尿病、高血压等代谢性疾病的筛查。
阿尔茨海默病治疗或迎来转折点
中国新闻周刊：阿尔茨海默病被称为“新药研发的坟场” 。从上世纪90年代开始，礼来就致力于阿尔茨海默病药物的研究，是什么支持你们三十余年如一日地在阿尔茨海默病领域持续投入？当前阿尔茨海默病药物研发的共同困境是什么？
戴文睿：世卫组织公布的全球十大死因中，阿尔茨海默病是唯一一种没有治疗方法的疾病。 15年前，有几十家医药企业投身于阿尔茨海默病领域的药物研发，最后他们中的大多数都放弃了。我曾领导过礼来内部阿尔茨海默病药物的研发项目，但失败了很多次。 35年来，礼来花了超过80亿美元投入到阿尔茨海默病药物的研发，但目前收入为零。因为这是一种非常复杂的疾病，发病的因素可能是多方面的，有些是因为遗传背景，有些是由环境因素引起，每一种生活方式都可能影响大脑的认知能力。
实际上，在新药研发的很多领域，都是科学家先找出了问题，制药企业只需要去解决问题，但在阿尔茨海默病领域，现在还没有太多确实的科学知识告诉我们，问题究竟是什么，因此，挑战首先是了解疾病本身，然后才是去解决它。对礼来而言，尽管目标可能在球场的另一端，距离我们还很遥远，但每次失败都会学到一些东西，我们一直在往前走。另外，需要指出的是，目前全球投入脑部疾病研究的资金非常不足，医药行业常说，人类对自己身体中最不了解的器官就是大脑，因此，加深对大脑本身的研究，将有助于在阿尔茨海默病上的治疗突破。
中国新闻周刊：虽然距离终点还很远，但礼来去年研发出的新药Donanemab被视为阿尔茨海默病治疗路上的一个重要“里程碑” 。同时，也有批评认为其效果虽好，但副作用较大，且受试者都是阿尔茨海默病的早期阶段患者。请你评价一下Donanemab的优势和局限性？
戴文睿：Donanemab是一个非常重要的转折点。关于导致阿尔茨海默病的病理，科学家们发现可能与大脑中的两种蛋白有关，一种是β-淀粉样蛋白，这是阿尔茨海默病药物的主要靶点，当它们聚集在一起时会形成过量的沉积斑块，从而导致另一种蛋白质tau蛋白改变结构，形成神经原纤维缠结，这种缠结会对脑细胞造成损伤，从而导致大脑认知功能障碍。 Donanemab的作用就是攻击大脑中由过量β-淀粉样蛋白产生的斑块。屡败屡战后，我们终于在新药Donanemab的III期临床试验中取得了成功。试验数据显示， 18个月内，早期患者的认知与功能下降速度减缓了35％。在轻度认知功能障碍的患者中效果更加明显，减缓幅度超过了50％，并且71％的患者在使用该药物一年左右就可以基本清除所有斑块。
关于这款药物的副作用，当药物清除患者大脑中的斑块时，确实有个位数的患者出现了脑肿胀。但考虑到阿尔茨海默病是一种致命性疾病，确诊后的平均预期寿命只有7年，因此，就像癌症治疗一样，人们要容忍一定的风险。我们也在告知医生，如何尽可能识别出更容易产生脑肿胀的患者，并及时告知他们。
另外，对于受试者是早期患者的批评，这不是一个问题，恰恰相反，这就是我们所追求的。未来的研究中，我们会继续寻找还没有任何症状的更早期患者，找出可能存在认知下降风险的人。因为目前阿尔茨海默病是无法被治愈的，只能减缓，越早进行药物干预，减缓的效果越好。所以，对阿尔茨海默病的治疗而言，关键在于早期识别。未来，各国都应建立一个更完整的早期检测诊断系统，实现早筛查、早干预、早治疗。
中国新闻周刊：目前该药还未上市，正提交给美国、中国和其他国家的监管机构审批，如果被批准，将成为美国食品和药物管理局（FDA）2023年7月批准阿尔茨海默病药物仑卡奈单抗（lecanemab）后的另一款重磅药物。 Donanemab未来的商业化前景如何，礼来能否借它打开阿尔茨海默病的百亿美元市?。 ?
戴文睿：我们对于Donanemab的批准颇为乐观，在中国及世界上的其他地方，它的商业化前景都非常广阔。中国正在迈入深度老龄化社会，人们患上阿尔茨海默病的风险会随着年龄的增长而增加。因此，我们希望Donanemab最终能进入国家医保目录，让每个阿尔茨海默病患者都能用得上，也用得起。我们还倡导将阿尔茨海默病列入国家公共卫生的优先事项，并在早期检测与诊断领域投入更多。

戴文睿在药物实验室中。图/受访者提供
“我们是播下种子，现在不急着收获”
中国新闻周刊：2008~2009年，你曾任礼来中国的总裁兼总经理，能否谈谈那段时期在中国工作的经历？你当时作了哪些战略决策？
戴文睿：我还记得2008年北京召开了奥运会，非常令人振奋。当时距离中国加入WTO世贸组织还不足十年，中国政府对外国投资的态度非常积极。从全球来看，中国作为一个举足轻重的经济体正在崛起，正是在这种背景下，我来到中国开辟市场。
2008~2009年期间，我主要做了三件事：一是加速推进礼来的药物在中国的获批，以前，这一周期很漫长，现在，礼来的新药几乎可以在中国和其他市场同时推出；二是寻找合作伙伴，与越来越多的中国本土公司合作，培育本土创新；三是让更多礼来药物进入中国市场。
中国新闻周刊：医药行业很看重研发的独创性。但最近十几年，风向似乎发生了变化，越来越多企业开始将目光投向外部合作。作为一家百年药企，礼来也有深厚的自研文化，但你刚才强调合作伙伴的重要性，这在当下，对医药行业而言，为何如此重要？
戴文睿：礼来创新战略的关键部分，就是内部和外部创新的结合，合作伙伴关系是我们的优势之一。 2008年，我来到中国后，很快意识到，仅凭自己无法开发如此庞大的中国医药市场，这一年，我们成立了一个非常重要的风投公司——礼来亚洲基金，投资了很多本土的初创企业。近期，礼来还与一家中国AI制药公司签署了合作协议。
【比“减肥神药”更神的药来了？】建立外部合作伙伴关系的好处很明显，一方面，可以激励我们自己的科学家与外部的创新合作；另一方面，外部想法会与内部想法争夺资源，这创造了一种健康的竞争环境，我认为，这种竞争与合作精神应贯穿于研发新药的整个过程。八年前，我刚上任礼来首席执行官，就设定了一个目标，即合作伙伴至少拥有1/3的研发管线，后来，远远超过了这一目标，现在，礼来几乎一半的研发管线都来自合作伙伴。在我看来，要想继续争夺下一代创新药市场，合作伙伴至关重要。
而且，礼来寻求外部合作的模式与其他企业不同。很多大型生物制药企业都是等某个药物已进入后期开发阶段、产品相对成熟，甚至正在等待上市时再对其研发公司进行收购或合并。礼来专注于早期想法，因为其他企业寻找外部合作，是为了补充管线，我们是播下种子，现在不急着收获。毕竟礼来已经快150岁了，坚持和耐心是我们的力量源泉。
中国新闻周刊：中国是全球第二大医药消费市场。与2008年相比，你认为现在中国的医药行业和政策发生了哪些变化？请你评价一下中国创新药研发和审批的制度环境，仍面临哪些挑战？
戴文睿：2008年时，中国的生物医药产业还不像现在如此火热。当下，生物医药肯定是最重要的产业之一，未来，知识产权密集型产业在中国经济结构中的占比会越来越高。
生物医药企业研发创新药的激励来自一段时期内的独占性回报，这是对创新的奖励，因此一个国家创新药市场开发的关键是有一套完善的知识产权法律体系。中国自2021年起实施的新《专利法》是这方面的一个很大进步，引入了一些重要的概念，比如专利可以因监管审批程序延迟而延期。
此外，还有另一种类型的知识产权，叫做数据保护，我们研发投入中最大的部分是临床试验数据，新药接近三分之二的成本都是为了获得临床试验数据。但在中国，提交新药上市申请后，一旦被批准，所有数据都会同步公开，在很多国家临床数据都是被保护的专利的一部分。因此，下一步的关键是扩大创新药市场，创新医药企业希望得到更多的确定性和更全面的知识产权保护。
新药审批和监管方面，回忆2008~2009年时，有很多监管规定是中国独有的，经过十几年发展后，中国国家药品监督管理局的监管已与美国和欧洲药品管理局的标准相接近。我们的希望是在全球范围内尽快建立一个共同的监管框架，大家一起走向这个目标。中国作为生物医药领域的全球领导者之一，我们希望国家可以为投资者提供更多机会，比如更完善的知识产权体系，建立在国际标准基础上的稳定监管环境，以及将更多创新药物纳入医保，最终能更广泛地惠及患者。
AI药物研发是否存在泡沫？
中国新闻周刊：你从何时开始关注人工智能在医药中的应用，请介绍一下礼来在AI药物研发方面的探索及长期布局？
戴文睿：我自己就是人工智能的狂热追随者，礼来也希望成为人工智能的早期应用者。多种AI应用中，最有价值的是药物发现。我们这方面有很大优势，因为大多数药物发现模型都是针对化学药物的。据分析，可能存在的化学药物分子数量可能达到，这是一个十分惊人的量级， AI让我们拥有了更好的起点。但要得到一个可行的药物发现模型，需要真实的药物数据训练，礼来历史上制造过数百万种药物化合物，让我们可以用海量的专有数据去训练模型。
另外，当我们用AI发现一种新药后，会有一个专家小组对设计评分，同时，一个“虚拟化学家”——另一个AI模型也会对这个设计评分，这些评分都会喂给发现药物的模型，用于它的训练与学习。因此，我们所坚持的药物开发原则，不是全部交给人工智能， AI只是负责激发新的想法，药物研发的每个不同阶段，从前期发现到后期的临床试验都要遵循多年来形成的共识性原则。
去年，资本市场很狂热，在AI药物研发领域投入了数十亿美元，很多创业公司拿到融资后都立刻来找我，他们想用我们的数据。市场如此狂热，这是有泡沫的。目前，还没有诞生过纯粹由人工智能制造出的药物，我们未来还有很长的路要走。
（文中提及的Tirzepatide、Retatrutide、Orforglipron、Donanemab均为研究中的药品，尚未在中国大陆获批）
发于2024.4.8总第1135期《中国新闻周刊》杂志
杂志标题：“扩大创新药市场，保护创新最关键”——专访礼来制药董事长兼首席执行官戴文睿
记者：霍思伊