炎性|《科学》子刊：抗癌明星PD-L1竟然还是“减重大师”！科学家发现，脂肪DC细胞通过PD-L1调控体重丨科学大发现( 二 ) 脂肪|抗癌|科学|明星|研究|抑制

文章图片

敲除cDC上的PD-L1导致小鼠更加肥胖，并且导致脂肪组织中促炎性细胞增加
鉴于DC细胞PD-L1对脂肪组织炎症的调控， Fallon教授团队的研究人员想知道DC是否通过PD-1/PD-L1轴调控了CD4 + T细胞的极化。因此，他们将骨髓来源的DC细胞与幼稚CD4 + T细胞共培养，发现阻断PD-1/PD-L1后Th2细胞极化显著减少；在培养体系中加入IL-12后，阻断PD-1/PD-L1显著增强了Th1的极化。这些数据说明 DC细胞上的PD-L1可以抑制Th1极化。
考虑到ILC2细胞是维持脂肪组织稳态的重要调控者[2] ，研究团队想知道DC上的PD-L1是否会影响ILC2的功能。因此，研究人员将脂肪组织来源的ILC2与DC细胞共培养，发现阻断PD-L1后ILC2分泌IL-13的能力显著下降。这说明DC可以通过PD-L1增强ILC2的抗炎功能。

文章图片

DC细胞通过PD-L1抑制Th1极化并增强ILC2的抗炎功能
获得以上结果后， Fallon教授团队想知道使用PD-L1抑制剂进行体内治疗会不会影响小鼠的代谢。因此，研究团队给予高脂饮食10周的小鼠PD-L1抑制剂治疗，发现接受治疗的小鼠糖耐量受损更加严重，体重也显著增加，脂肪组织中有更多的Th1与Th17细胞。这说明在高脂饮食期间阻断PD-L1会促进脂肪组织炎症以及机体代谢紊乱。

文章图片

使用PD-L1抑制剂处理后，肥胖小鼠的代谢进一步紊乱，体重增长也更加迅速
临床上有一部分肿瘤患者也有肥胖的状况， Fallon教授团队想知道接受PD-L1抑制剂治疗是否会对他们的代谢状态产生影响。考虑到接受治疗的肿瘤患者通常会因疾病改变饮食，研究团队决定在使用PD-L1抑制剂治疗期间让小鼠恢复正常饮食。结果显示，恢复正常饮食的肥胖小鼠在接受PD-L1抑制剂治疗后，体重下降更为明显，但是血糖控制能力受损更加严重。
与此一致的是，有报道显示部分接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的肿瘤患者出现糖尿病[10] 。这些数据提示我们，在正常饮食期间接受PD-L1抑制剂治疗虽然可能有助于减轻肥胖患者体重，但是却可能加重代谢紊乱。

文章图片

肥胖小鼠在正常饮食期间接受PD-L1抑制剂治疗，体重下降更迅速，但是血糖控制能力受训
以上的研究结果已经说明，在小鼠脂肪组织中存在由DC细胞主导的抗炎调控轴，那么同样的机制在人类中是否存在？
Fallon教授团队分析了健康人以及肥胖患者脂肪组织中PD-L1 mRNA水平，发现肥胖患者的PD-L1表达显著上调，并且PD-L1水平与肥胖程度呈现正相关。流式细胞术分析表明，上调表达PD-L1的细胞主要是ILC2和cDC1细胞。这些数据暗示，在过度肥胖患者会代偿性上调PD-L1的表达水平，以限制脂肪组织炎症的加重。

文章图片

人类肥胖患者脂肪组织ILC2和cDC1细胞高表达PD-L1
总的来说，这项研究揭示了DC上PD-L1在限制脂肪组织炎症与机体代谢紊乱中的重要作用。并且，该研究的结果也提醒我们应该注意肥胖的肿瘤患者在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后的代谢变化，防止引起代谢相关疾病。