治疗|免疫检查点抑制剂的长期影响事件|检查点|免疫|影响|毒性

免疫检查点抑制剂 (ICI) 的发展，使更多的肿瘤患者有可能长期生存，因此，了解 ICI 治疗的长期影响变得越来越重要。越来越多的证据表明， ICI的持续性毒性虽然通常是低级别的，但这些慢性后遗症会影响内分泌、风湿、肺、神经和其他器官系统，且大多延迟发生。
近日， Johnson等在《自然·临床肿瘤学》上发表了一篇综述，题为《免疫检查点抑制剂：毒性的长期影响》，为我们阐释了这个问题。
慢性免疫相关不良事件（irAE）
大多数慢性irAE发生在治疗的前三个月，但也可以发生在治疗的任何时间，甚至停止治疗后的几个月。因此，应该加强对治疗过程和治疗后的随访监测。
在一个包含118名患者的研究中， 74%的患者 irAE 发作时接受抗PD-1 抗体治疗， 12%的患者在过去3个月内停药， 14%的患者停药时间超过 3个月。大约有58%的延迟事件患者之前已经报告了急性irAE ，并且有86%的延迟irAE通常发生在不同的器官部位。最常见的延迟irAE 是结肠炎、皮疹和肺炎。
内分泌疾病
内分泌疾病是最常见的慢性irAE之一，大概在10-40%的患者身上发生。包括甲状腺功能减退症、垂体炎和1型糖尿病。
甲状腺功能减退症：在甲状腺功能减退之前，大约一半的患者患有破坏性甲状腺炎，导致甲状腺激素分泌过多（甲状腺毒症），这通常是无症状的。开始治疗后，甲状腺功能减退症可随时出现，中位发病时间约为第6周，并且一旦出现即往往是终身的疾病。
垂体炎：垂体炎在接受伊匹木单抗治疗的患者中更为常见，中位发病时间约为第9-12周。垂体炎的发生可能与CTLA-4在垂体激素分泌细胞上的表达有关，导致抗体和补体结合，从而破坏了垂体。炎症症状通常是短暂的，但垂体功能减退则通常是永久性的。
1型糖尿病：ICI诱发的1型糖尿病发生在<1%的接受治疗的患者中，几乎只见于接受抗PD-1-PD-L1抗体的患者，可能表现为糖尿病酮症酸中毒，通常需要终生补充胰岛素。
应对：内分泌毒性发生后，无需立即停用免疫检查点抑制剂治疗，也不需要使用大剂量激素。治疗上主要以替代治疗为主，如甲减需要长期口服甲状腺素。
自身免疫性肺炎
免疫相关的肺炎也是常见的慢性irAE之一，多发生于老年患者或肺部感染患者，需要及时就诊。使用免疫检查点抑制剂治疗（如PD-1）之后，要注意有没有咳嗽、胸闷、气促等症状，及时告知主管医生。
免疫检查抑制剂引起的自身免疫性肺炎，早期发现可以使用激素治疗，并得到很好的缓解。如果任由病情发展，变成重症肺炎，会增加治疗的难度，且有肺功能损伤的危险，严重的甚至可以导致死亡。
密切随访和关注
其它器官也有发生慢性irAE的可能，包括关节炎、结肠炎、心肌炎、急性血管炎、皮疹、神经毒性和血液学毒性等。虽然致死性不良事件非常少见，但是仍然不容忽视。此外，免疫反应的过程是一环扣一环的整体事件，免疫治疗可能对免疫的其它过程产生影响或相互作用，引起其它疾病症状。因此，无论在治疗过程中，还是治疗后，都应该密切随访和关注。只有监测并控制好相关的不良事件，才能使免疫治疗发挥持久的疗效。
参考文献：
【治疗|免疫检查点抑制剂的长期影响】Douglas B. Johnson, et al. Immune-checkpoint inhibitors long-term implications of toxicity. Nat Rev Clin Oncol. 2022;26:1-14.