《自然》：这种扭曲的“畸形”DNA，竟是打败肿瘤的秘密武器

【《自然》：这种扭曲的“畸形”DNA，竟是打败肿瘤的秘密武器】▎药明康德内容团队编辑
2018年，诺贝尔生理学或医学奖被授予两位癌症免疫疗法的先驱。这一开创性的领域彻底改变了癌症的治疗，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法让许多癌症患者从“无药可治”变为“十年无癌” 。
尽管如此，仍有很多癌症十分棘手，连免疫疗法也拿它们没辙。今天，一支国际科研团队在顶尖学术期刊《自然》发表论文，为癌症治疗带来新的突破，他们展示的一种创新方法，有望拿下这类能够逃脱免疫疗法的癌症。
引人注目的是，这种新疗法的关键是一类看似“畸形”的DNA：Z-DNA 。
说到DNA分子，很多人知道它是经典的双螺旋结构。 1953年，詹姆斯·沃森和弗朗西斯·克里克共同破解了DNA的双螺旋结构，并因为这一重要发现赢得1962诺贝尔生理学或医学奖。沃森和克里克发现的DNA双螺旋属于“右撇子” ，呈右旋形态（right-handedtwist），也被称为B-DNA ，是生理条件下最常见的DNA构型。
70年代，科学家们无意中发现，在一些特殊情况下，右旋的B-DNA会翻转，出现相反的左旋形态。这些“左撇子”DNA看起来相当扭曲（zigzag），也被称为Z-DNA 。

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图片来源：123RF
什么情况下会出现左旋的Z-DNA？这些特殊形态的DNA有没有用、有什么用？在发现Z-DNA后的很长一段时间内都是谜团。科学家们直到最近才渐渐发现，左旋双螺旋的DNA分子虽然比例很低，但在自然界中具有特定的生物功能。
Z-DNA已知的一个作用是调节对病毒的免疫反应。这一过程涉及两种蛋白质， ADAR1（RNA腺苷脱氨酶1）和ZBP1（Z-DNA结合蛋白），它们能特异性识别Z-DNA并与之结合。
主导此次研究的科学家在先前的工作中发现， ADAR1和ZBP1都具备叫做“Zα结构域”的蛋白片段，以此与Z-DNA结合。 ADAR1使细胞关闭针对自身的免疫反应， ZBP1则打开了细胞炎性死亡的信号途径，让被感染的细胞自行了结。
正常细胞中ADAR1和ZBP1很少存在，在炎性环境下由干扰素诱导表达。因此毫不意外，在肿瘤的炎性环境中，这两种蛋白现身了，尤其是在支持癌细胞生长的肿瘤相关成纤维细胞内。
研究人员发现，肿瘤往往借助ADAR1来抑制细胞死亡途径，这也正是癌细胞能够抵抗免疫检查点抑制剂攻击的一个决定性因素。因此，理论上说解除ADAR1的“保护” ，可以有效地防止癌细胞不受控制地生长。
然而目前临床上并没有可行的ADAR1抑制剂。于是， Z-DNA登场了。

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▲药物诱导DNA翻转，形成Z-DNA ，激活ZBP1 ，诱导细胞炎性死亡。这一途径在肿瘤内被激活，但在正常细胞内不被激活。（图片来源：参考资料[2]；Credit：AlanHerbert）
研究人员找到了一种小分子药物，其作用是在细胞中触发B-DNA翻转，形成扭曲的左旋Z-DNA 。这样一来可以激活另一种结合Z-DNA的蛋白ZBP1 ，诱导肿瘤相关成纤维细胞走上炎性死亡的道路，让肿瘤生长失去支持，给癌细胞来个“釜底抽薪” 。
接下来，再使用免疫检查点抑制剂（如抗PD-1抗体）时，便可进一步增强免疫系统对肿瘤的杀伤力。
在黑色素瘤小鼠模型中，研究人员证明这种策略确实可以提高免疫疗法的效果，使原本对免疫检查点抑制剂“无感”的小鼠受益于免疫疗法。