《自然·代谢》：丙酸不调，肿瘤加倍！( 二 ) _健康小知识

不仅如此，研究人员在人肺癌细胞系A549细胞中也验证了TGF-β/TNF-α能够促进MMA的积累，且与抑制MCEE的表达相关(图2b ， c) ，表明丙酸代谢异常导致的MMA积累并不是TNBC所特有的。

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图2在A549细胞系中MMA和MCEE的表达水平也是通过TGF-β/TNF-α信号调控的
那么， MCEE的表达是如何改变的呢？
为了解答这一问题，研究人员进行了更深入的研究。由于大部分转移过程源于转录重编程驱动的基因表达变化[4,5]；因此，研究人员认为MCEE表达的减少也是转录改变的结果。实验结果表明，用TGF-β/TNF-α作用后， MCEE的mRNA水平显著下调（图3f ， g），以及MCEE启动子活性显著丧失。

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图3转移信号通过调控MCEE的的表达导致MMA的产生
通过对MCEE启动子区域的分析，研究人员发现转录因子SP1/早期生长反应蛋白1（SP1/EGR1）结合位点重叠，这两个位点都是细胞外信号调节激酶（ERK）的下游效应器（图4i）。不仅如此，他们先前研究已经证明，重叠的SP1/EGR1结合位点可以作为ERK2信号下游的开关，即当ERK2启动子的正调控因子SP1被去磷酸化后，负调控因子EGR1会被相应的诱导，取代SP1并促进转录抑制[6] 。
TGF-β/TNF-α正是通过ERK2 ，将MCEE启动子区域的正调节因子SP1去磷酸化，并被负调节因子EGR1取而代之，从而抑制MCEE的表达，促进MMA的生成。

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图4MCEE启动子中SP1和EGR1结合位点的示意图及作用机制
为了寻找丙酸代谢失调与转移进展之间的关系，研究者敲除MCEE、导致MMA的水平增加，这些改变足以使MCF-10A、HCC1806和A549细胞中与癌症进展相关的促侵袭性标记物的表达升高，包括上皮间质转化（EMT）和间充质标记物的增加（图5a ， b ， c）。

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图5敲除MCEE能够诱导促侵袭重编程
综上所述， JohnBlenis/AnaP.Gomes团队的这项研究证明，癌细胞本身可以通过改变高度侵袭性肿瘤（如TNBCs）的丙酸代谢来增加MMA水平，从而使它们能够进行转移前重编程。通过抑制MCEE的转录，丙酸代谢受阻，导致MMA的积累。除此之外，研究还对MUT、PCC等丙酸代谢途径中的其他关键酶的类似作用进行了分析，在此不一一赘述。
总的来说， JohnBlenis/AnaP.Gomes团队揭示了癌细胞能够以内源性代谢副产物的积累为中心，获得疾病进展所必需的攻击力。本研究围绕丙酸代谢途径的各个节点，验证了丙酸代谢失调能够增强癌细胞的侵袭性，促进癌细胞的转移，为治疗癌症转移提供了一个潜在靶标。

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参考文献：
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[4]GomesAP,IlterD,LowV,etal.DynamicIncorporationofHistoneH3VariantsintoChromatinIsEssentialforAcquisitionofAggressiveTraitsandMetastaticColonization[J].CancerCell,2019,36(4):402-417.e13.
[5]IwamotoT,NiikuraN,OgiyaR,etal.Distinctgeneexpressionprofilesbetweenprimarybreastcancersandbrainmetastasesfrompair-matchedsamples[J].ScientificReports,2019,9(1):13343.
[6]GomesAP,IlterD,LowV,etal.DynamicIncorporationofHistoneH3VariantsintoChromatinIsEssentialforAcquisitionofAggressiveTraitsandMetastaticColonization[J].CancerCell,2019,36(4):402-417.e13.