张剑教授：不断突破，获益逆袭！抗HER2+乳腺癌治疗跨历多个时代，指导治愈新方向 *仅供医学专业人士阅读参考

*仅供医学专业人士阅读参考
HER2治疗的升阶演进与生存证据不断更迭为乳腺癌的临床治愈带来更强信心！
在约15%~20%的乳腺癌患者中存在人表皮生长因子受体阳性（HER2+）过表达，其与侵袭性强、复发率高、生存率低等特点有关[1-2] 。然而，自曲妥珠单抗问世以来， HER2+乳腺癌的这一情况得到显著改善。随着抗HER2药物的不断更迭，曾经该分型在所有乳腺癌亚型中预后最差，如今已实现最佳获益逆袭， HER2+乳腺癌患者的治愈之路已愈发坚实。
从化疗时代到抗HER2治疗单靶时代
HER2基因的发现，是20世纪乳腺癌领域的重大突破。在此之前，乳腺癌的治疗主要处于杀敌一千，自损八百的无差别化疗时代，根据术后肿瘤大小、有无淋巴结转移、激素受体阴性或阳性进行临床治疗，部分患者疗效不佳。 1998年，抗HER2靶向治疗-曲妥珠单抗问世，通过阻断HER2信号传导通路和抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）作用，能够使乳腺癌复发风险降低30% ，死亡率降低20%[3] ，改变了既往HER2+亚型在乳腺癌所有类型中预后最差的窘境，成为人类抗击恶性肿瘤历史上的里程碑事件。自此，以曲妥珠单抗为代表的抗HER2治疗出现，开辟了乳腺癌生物靶向治疗的新时代，即抗HER2治疗单靶时代。
【张剑教授：不断突破，获益逆袭！抗HER2+乳腺癌治疗跨历多个时代，指导治愈新方向】晚期乳腺癌一线治疗：曲妥珠单抗治疗地位不可动摇
张剑教授指出，在抗HER2治疗单靶时代， H0648g研究[3]、M77001研究[4]等证实，曲妥珠单抗联合化疗相比单药化疗更能让HER2+晚期乳腺癌患者获益， 21世纪初的一系列研究成果牢牢稳固了曲妥珠单抗作为抗HER2治疗药物的一线龙头地位。
表1.HER2+mBC一线标准治疗的多项研究

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双靶治疗时代， “妥妥”联合化疗已成为标准治疗方案
尽管曲妥珠单抗给HER2+乳腺癌患者带来巨大的希望和更多的选择，但大多数晚期患者不可避免的因耐药问题出现疾病进展并死亡[5] 。随着帕妥珠单抗的出现， “妥妥”双靶联合化疗的方案逐渐取代了单靶治疗的地位。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗与HER2的不同区域相结合，同时抑制同源二聚体及异源二聚体的形成，具有互补作用。同时，两药同时应用可产生ADCC叠加效应，发挥协同作用增强疗效。在多项探索性研究中， CLEOPATRA研究是验证“妥妥”双靶成为晚期一线新标准方案的关键研究。

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图1.“妥妥”双靶作用机制
张剑教授强调， CLEOPATRA研究[6]结果显示，相比于曲妥珠单抗单药治疗，曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的联合方案将HER2+晚期乳腺癌患者的中位总生存期（OS）提高到了57.1个月，这是目前HER2+晚期乳腺癌患者所能获得的最长OS获益，相比单靶组提高16.3个月。至此， “妥妥”双靶地位正式确立，成为HER2+晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案。

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图2.CLEOPATRA研究OS结果
我国PUFFIN研究[7]同样提示， “妥妥”双靶联合紫杉类可以显著延长患者的无进展生存期（PFS）。欧盟注册研究PERUSE研究[8]数据更加亮眼， “妥妥”双靶一线治疗PFS达到20.6个月，总体人群OS长达65.3个月，再次奠定“妥妥”双靶联合紫杉类在HER2+晚期乳腺癌中的一线地位。因此，帕妥珠单抗的问世，对曲妥珠单抗的抗HER2治疗而言可谓如虎添翼，这也意味着HER2+晚期乳腺癌“妥妥”双靶时代的到来。