张剑教授：不断突破，获益逆袭！抗HER2+乳腺癌治疗跨历多个时代，指导治愈新方向( 二 ) *仅供医学专业人士阅读参考

T-DM1开启HER2+mBC治疗ADC时代
尽管我们驭光前行，但HER2+乳腺癌不得不面对未愈之痛。一线治疗进展后的患者应何去何从？既往研究认为，如果换用其他治疗手段，如使用TKI（酪氨酸激酶抑制剂）类药物， TKI通过和胞内酪氨酸激酶结合抑制其磷酸化，从而阻断下游信号通路的活化。但这些作用机制上的微妙差异，可能会带来完全不同的临床效果。对于HER2过表达的患者，抗HER2治疗需要始终放在首位，并且应全程坚持抗HER2治疗。新型抗体药物偶联物（ADC）药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）应运而生，为这部分患者带来了新希望。
晚期二线治疗：T-DM1成为国际标准
一项随机、非盲的大型国际III期EMILIA研究[9]结果证实， “妥妥”双靶治疗进展后，序贯T-DM1能使晚期乳腺癌患者取得显著的生存获益。 EMILIA研究对比了T-DM1与卡培他滨+拉帕替尼治疗HER2+局部晚期或转移性乳腺癌的效果，结果显示T-DM1显著延长PFS（9.6月vs.6.4月）， PFS亚组分析显示二线或后线使用T-DM1仍可获益。 T-DM1可显著延长OS（30.9月vs.25.1月），交叉治疗的患者OS也可从T-DM1获益。

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图3.T-DM1的生存获益数据
而且，经T-DM1治疗后，可评估病灶患者的客观缓解率（ORR）为43.6% ，缓解持续时间（DOR）长达12.6月。此外， EMILIA探索性分析显示， T-DM1治疗脑转移患者， OS显著延长超1倍， T-DM1单药OS达26.8个月。安全性分析显示， T-DM1≥3级不良事件发生率与停药率低于对照组，整体安全可控。
TH3RESA研究[10]同样是T-DM1应用于多线治疗后的Ⅲ期临床研究，与医生选择方案相比， T-DM1的中位PFS（6.2个月vs.3.3个月）和中位OS均明显延长（22.7个月vs.15.8个月）。这两项研究均支持了T-DM1在HER2+晚期乳腺癌中的二线标准治疗地位，国内外各大指南均将其作为I级推荐方案。自此， T-DM1开启了HER2+转移性乳腺癌治疗ADC时代。
张剑教授进一步表示， 2013年T-DM1即在美国上市，而国内直到2020年才获批上市，并且其适应证仅为早期强化辅助治疗。目前，我国中国临床肿瘤学会（CSCO）指南Ⅰ级专家推荐吡咯替尼+卡培他滨作为二线抗HER2方案， T-DM1由于以往国内尚未获批晚期适应症，故暂定为Ⅱ级专家推荐。这导致我国HER2+晚期乳腺癌二线治疗与国际策略有所不同。可喜的是， 2021年6月22日，国家药品监督管理总局正式批准T-DM1单药用于接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的HER2阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者的适应证，成为T-DM1深耕乳腺癌的又一里程碑事件，标志着我国晚期乳腺癌正式迈入抗HER2治疗ADC新时代。相信伴随T-DMI应用愈加广泛， T-DM1的二线治疗地位走向标准化指日可待。
目前，已有多项研究证实， “妥妥”双靶序贯T-DM1标准治疗可使HER2+晚期乳腺癌患者生存获益最大化。如PERNETTA研究[13] ， “妥妥”双靶一线治疗进展后T-DM1治疗2年OS率约为77%；2019年，一项真实世界研究数据[14]显示，一线“妥妥”双靶二线序贯T-DM1的获益及疗效与单靶经治二线患者保持一致。由此可见，对于HER2+晚期乳腺癌患者， “妥妥”双靶序贯T-DM1环环相扣，贯穿全程，始终是HER2+晚期乳腺癌患者各个治疗阶段的标准之选。乳腺癌“妥妥”双靶序贯T-DM1治疗模式的出现，使乳腺癌从既往的单靶时代，逐步迈入ADC抗HER2治疗时代，开创了乳腺癌治疗新纪元。相信通过规范的治疗， “妥妥”双靶序贯T-DM1的治疗模式定会使每一位晚期HER2+乳腺癌患者降低复发风险，实现更长生存。