健康的标志：屏障的完整性

什么是健康。有人认为那还不简单，简单就是没有疾病。现代医学对于健康的定义是什么呢。
健康从现代医学分子生物学角度来讲包括三大部分
完整的区域划分良好的稳态维持有效的应激反应
病理学或者病理生理学通常集中于鉴别出病因以及阐明从健康到疾病转换过程中的病理机制，然而通过生物技术以及药学途径可找到治疗未病的处方。因此，在生物医学研究中，健康通常被消极的定义为没有疾病。由于引发疾病的通路和情况有成千上万种，这种对健康的消极定义中没有任何病理学的存在是不现实的。对健康的另一种定义（描述性的）可能仔细考虑了生理和精神的健康程度以及所有器官在特定医学检查中所处的状态。
健康的标志依赖于所有生物体的有机运转，所以并不局限于特定类型的分子（比如DNA ， RNA ，蛋白，以及代谢物），或者细胞器（比如细胞核，线粒体，以及溶酶体），细胞类型（比如实质性的，辅助性的，以及炎性/免疫的）,组成最小器官单位的超细胞单元（比如微绒毛以及小肠中的隐窝，肝脏小叶，胰腺腺泡以及胰岛，甲状腺腺泡，肾脏中的肾单位等等），组织系统（比如心血管或神经系统以及胃肠道，呼吸，或者泌尿道），全身的管路系统（比如内分泌，神经，或者免疫系统），或者宏微生物组（整合了宿主和微生物）。
健康的标志反映了一系列疾病发生前平衡状态的特征，即一切微观和宏观层面上疾病的定义。

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上述模式图整合了本综述中提到的健康的八大标志：屏障的完整性，对局部扰动的控制，机体的循环与周转，机体各线路的整合，节律性震荡，弹性稳态，激素调节，以及修复和再生。这些标志又归为三类：空间划分，随时间的稳态维持，以及对于压力的反应。
屏障的完整性
所有生物体必须通过建立选择性屏障以躲避其环境中的有害物质，这些屏障可维持其机体的完整性（相当于内部和外部世界间的边界）以及减少熵（需要空间的分割）。生物体具有内在屏障的亚细胞的，细胞的以及超细胞的分隔可保证其边界的确定，使得至关重要的电生理学和化学梯度得以建立，同时辅助各种气体以及渗透物的交换，用于补充各代谢通路和各小室之间的交流/协作以及去毒性作用。我们图示了选择性屏障通过整合细胞器水平（线粒体和细胞核），细胞膜水平，体内屏障水平（血脑屏障）以及机体与外界之间屏障（肠，呼吸和皮肤）的几个具有代表性例子显示了其对于健康维持的重要性（图2A）。

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图2对健康局部的扰动对于屏障完整性破坏的效果（A）在细胞和细胞器水平改变屏障的结果。注意对于宏观屏障的破坏（上皮、血管、脑膜、腹膜、胸膜、心包膜等）列于图中。（B）局部扰动控制机制以及其过度激活的结果。 LMP ，溶酶体膜的通透性增加；MMP ，线粒体膜的通透性增加。 2.1线粒体膜的完整性
线粒体内膜需要保持封闭-通透的状态以维持氧化磷酸化的电化学梯度，但是同时必须能够辅助离子和代谢物的转运。该过程的实现是通过无胆固醇的双层磷脂通道运输蛋白和反向转运体，同时通过线粒体的瞬时通透性进行蛋白质的转运，以瞬时模式发生，伴随ROS（活性氧簇）以及辅助
影响外膜（MOMP）或内膜（MIMP）的线粒体膜的通透性（MMP），造成了固有的凋亡通路中心协同事件的发生以及很多细胞坏死事件的发生（例如，在神经元外部毒性以及血液回流的损伤）。凋亡与通过BCL12家族蛋白（比如BAX）优先介导的促凋亡蛋白MOMP相关联，而坏死则与通过包括几种ATP合成酶组分以及调节蛋白亲环蛋白D/PPIF瞬时转移孔（PTP）引发的MIMP而发生。 MOMP和MIMP是应激并且通常是致死性的事件，可由诸如离子缺乏、生物能量或者氧化还原不平衡、暴露于毒素中以及激活细胞器中感损伤知通路的刺激因素所引发。 PTP孔以及后续失去电化学梯度的染色体自噬（一种自体吞噬性移除去极化的线粒体的过程）是一个生物能量和氧化还原代谢过程。成熟的MOMP可导致细胞死亡引发蛋白的释放，而部分的MOMP可能导致亚致死半胱天冬酶的激活导致DNA的损伤和基因组稳定性降低。 MIMP和MOMP的结合可辅助线粒体DNA的释放或突出（通常被局限于细胞质阵列中），导致细胞质环化GMP-AMP合成酶（cGAS）的激活：STING（干扰素基因刺激因子）通路，引发一种炎症前反应和细胞衰老的通路。敲除MOMP诱导元件BAX在中风，心脏病，神经退行性病变，以及其它细胞死亡小鼠模型中可起到保护作用；敲除MIMP辅助元件PPIF可降低多个器官中缺血再灌注的严重性，并减轻草酸盐诱发的急性肾脏损伤，高葡萄糖诱发的认知下降，肝脾肿大，骨质疏松症，肌肉疾病，以及急性胰腺炎，促进抑制因子靶标的亲环蛋白D/PPIF以及其它PTP组分发挥作用。