一个小措施，让T细胞更努力、更持久地狙击肿瘤

▎药明康德内容团队编辑
对一些淋巴瘤或某些类型的白血病患者来说，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）是一种帮助他们战胜癌症的机会。
患者体内的T细胞在体外经过改造后，重新输回患者体内就能成为专门靶标肿瘤的免疫杀手。这种工程化的免疫细胞可以保留在体内，理论上当相同癌细胞出现时能再次发挥清除任务。
不过，理论与现实总是有一些差距，即使接受了CAR-T治疗，仍有部分患者会面临复发的难题。而这可能与一个名为EBAG9的基因的参与有关。
科学家在发现这一基因的时候就观察到，缺乏EBAG9基因的小鼠能更好地应对细菌和病毒感染，并且这些小鼠能产生更多记忆T细胞，后面这一特点是许多研究肿瘤的学者希望在肿瘤微环境中看到的。

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▲抑制一个关键基因可以让CAR-T的抗肿瘤效果更好（图片来源：参考资料[1]）
任职于MaxDelbrück分子医学中心的AntheaWirges博士曾于2015年借助微小RNA（miRNA）抑制了EBAG9蛋白的合成。
而在最近发表于《分子疗法》的研究中，他和同事借助miRNA设计了一批抑制EBAG9表达的CAR-T细胞，随后它们将其与人类白血病、淋巴瘤细胞进行了共同培养。与对照组相比，这类额外改造的CAR-T细胞能够更显著地抑制肿瘤生长。

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在观察到EBAG9的潜在作用后，研究团队构建了一批EBAG9基因被关闭的特殊小鼠，与对照组相比，这些小鼠遇到癌细胞之后会产生更强烈且持久的免疫反应，检测看来，他们体内针对癌细胞的记忆T细胞数量也要更多。这部分T细胞在后续再次遇到肿瘤抗原的时候能更快地作出反应。
而如果向肿瘤小鼠体内输送已经抑制EBAG9表达的CAR-T细胞，小鼠肿瘤的增殖速度也会比对照组下降得更明显，并且在一段时间之后，肿瘤细胞体积能缩小至检测不到的水平。

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图片来源：123RF
从实验组小鼠体内分离出的CAR-T细胞， T细胞衰竭标志物表达量较低，这说明这部分CAR-T细胞能够更持久地发挥抵抗肿瘤的作用。
而之所以EBAG9能够有如此大的负面影响，是因为它们能够抑制T细胞释放具有细胞毒性的酶，从而降低了T细胞带来的免疫反应。 “在CAR-T细胞中抑制EBAG9可以让它们释放更多的细胞毒性物质， ”Wirges博士表示， “无论是针对哪一种血液肿瘤的CAR-T细胞，我们都能通过改造获得这一优势。 ”
参考资料：
[1]AntheaWirgesetal,EBAG9-silencingexertsanimmunecheckpointfunctionwithoutaggravatingadverseeffects,MolecularTherapy(2022).DOI:10.1016/j.ymthe.2022.07.009
[2]Strengtheningtheimmuneresponsetocancer.RetrievedJuly27,2022fromhttps://medicalxpress.com/news/2022-07-immune-response-cancer.html
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