文章图片
目前 ， 针对癌症治疗的基因测序是基因检测市场的主力军 ， 比如肺癌、乳腺癌、直肠癌 ， 都会根据需要推荐患者进行基因检测 。 基因检测能准确地找到肿瘤的驱动基因变异 ， 判断是否能进行靶向治疗 ， 给患者的治疗带来了新的机会 。
根据患者的不同情况 ， 有时还会检测免疫治疗的一些疗效预测指标 ， 比如PD-L1蛋白表达水平 ， 肿瘤突变负荷TMB以及微卫星不稳定MSI等 。
无论采取哪种检测方式 ， 都是为了给患者匹配到更合适的治疗手段 ， 所以对基因检测报告的解读尤其重要 。 有的时候 ， 报告中会出现一些不常见的基因 ， 我们可能会因为不了解而选择忽略 ， 却没有意识到 ， 被忽略的这些基因突变可能是很重要的 。
癌度给大家解析一篇最新发布在《LungCancer》上的文献 ， 一起来了解不常见的两个基因：KEAP1/NRF2 。
1
认识KEAP1和NRF2基因
NRF2基因翻译的蛋白主要是调节因子 ， KEAP1基因翻译的蛋白则可以敏感感知氧化还原变化 。 如果NRF2和KEAP1这两个蛋白结合在一起 ， 就会影响一个信号通路 ， 主要是抵抗外源性化学物质和氧化损伤 。 而化疗和放疗往往是通过这些机制来杀死肿瘤细胞的 。
KEAP1与NRF2这对组合与多种疾病的发生有关系 ， 包括糖尿病、癌症、神经退行性疾病在内的多种慢性疾病 。 在正常的情况下 ， 细胞内NRF2的水平非常低 ， 但是当它处于压力环境 ， 如细胞毒性药物、放射线的照射等情况 ， NRF2的水平就开始增加了 。 目前有一些证据表明KEAP1/NRF2信号通路是癌症进展、转移和药物耐药的关键驱动因素 。

文章图片
图1、KEAP1/NRF2与多种疾病的发生有关系
耐人寻味的是 ， KEAP1/NRF2在癌症中扮演了双重角色 ， 它们是正常细胞解毒的主要生力军 ， 但是也会被癌细胞“劫持” ， 以逃避各种癌症治疗药物的攻击 ， 影响癌症治疗的效果 。
2
非小细胞肺癌的治疗
与KEAP1/NRF2关系是什么？
尽管KEAP1/NRF2基因突变不太常见 ， 但是这对组合在非小细胞肺癌的突变频率却很高 ， 23%的肺腺癌及34%的肺鳞癌存在KEAP1/NRF2突变 ， 它们的突变频率仅次于TP53基因和KRAS基因而 ， 且出现KEAP1/NRF2基因突变的往往是重度吸烟的患者 。

文章图片
图2.KEAP1/NRF2调控多种基因的表达
目前的很多临床研究数据表明 ， 非小细胞肺癌患者中 ， 当细胞出现了KEAP1/NRF2基因突变 ， 就会过度表达PD-L1 ， 而且肿瘤突变负荷TMB的数值比较高 。 但是尽管PD-L1和TMB这些指标上升了 ， 但是肿瘤仍然属于“冷肿瘤” ， 也就是说 ， 免疫T细胞识别不出来肿瘤细胞 。
许多具有KEAP1/NRF2基因突变的肿瘤 ， 使用免疫治疗药物之后中位总生存期并没有提高 。
对于EGFR基因突变的非小细胞肺癌 ， KEAP1/NRF2发生突变的概率是7% ， 往往与靶向药物耐药相关 ， 患者表现为很快出现病情进展 。
总体来说 ， KEAP1/NRF2基因如果发生了突变 ， 并不是一件好事 ， 不管患者使用的是免疫还是靶向治疗 ， 往往预后比较差 。

文章图片
图3.KEAP1/NRF2对免疫治疗的效果产生影响
此外 ， KEAP1/NRF2还有可能会影响肿瘤的转移 。 这个结论如果被彻底证实 ， 那么可以解释一个现象：几乎所有携带KEAP1/NRF2突变的非小细胞肺癌都存在转移病灶 。
3
【超级耐药基因KEAP1/NRF2，突变后会对治疗带来什么影响？