AD治疗的“拦路虎”（一）：脑膜淋巴管受损加重小胶质细胞炎症反应

阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿、进行性发展的神经系统退行性疾病，以β淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白异常磷酸化典型特征的病理特点。
针对β淀粉样蛋白沉积，目前开发出的β淀粉样蛋白（β-amyloid）结合的人类单克隆抗体aducanumab ，能够有选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，通过激活免疫系统，将沉积蛋白清除出大脑。但Aducanumab的临床试验失败更进一步让科学家们对AD的β淀粉样蛋白病变假说提出质疑。
脑膜淋巴管可将来自大脑组织液和脑脊液的废弃物运送到颈深淋巴结进行处置。脑膜淋巴引流在β淀粉样蛋白的积聚中起重要作用。

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2021年4月28日弗吉尼亚大学医学院神经科学教授、脑免疫学和神经胶质中心主任JonathanKipnis在Nature杂志上发表文章揭示了脑膜淋巴引流受损加重AD的小胶质细胞炎症反应。

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【AD治疗的“拦路虎”（一）：脑膜淋巴管受损加重小胶质细胞炎症反应】研究人员发现脑膜淋巴功能障碍存在年龄相关性：在3月龄和5月龄的AD模型小鼠中并不存在脑膜淋巴功能障碍，但在12月龄的AD模型小鼠中覆盖上矢状窦、横窦、鼻窦等处的脑淋巴管减少， B细胞， CD4阳性T细胞和CD8在阳性T细胞数量显著增加。与此同时，该时间段内β淀粉样蛋白集聚明显增多。
研究人员通过将维替泊芬脂质体Visudyne注射到脑脊液中，引起脑淋巴管损伤后能够引起AD小鼠出现焦虑样症状，加重认知功能障碍。
随后他们分别对大脑淋巴管正常和脑淋巴管损伤的成年（2月龄）AD模型小鼠进行单克隆抗体aducanumab和mAb158治疗，结果发现大脑淋巴管正常的AD小鼠在接受单克隆抗体治疗后β淀粉样蛋白集聚减少。
而脑淋巴管损伤的AD小鼠在接受治疗后β淀粉样蛋白集聚反而增加，激活的小胶质细胞数量也增多，纤维蛋白原的表达也增加。这些结果表明小鼠脑膜淋巴引流减少加重大脑纤维蛋白原水平和神经炎症的不利影响。
他们发现与具备脑淋巴管的小鼠相比，在清除脑膜淋巴管后mAb158定位在脑实质的β淀粉样蛋白的数量明显减少。这就表明脑膜淋巴障碍后mAb158从脑脊液转运到脑实质中的数量减少，降低其治疗效果。
通过小鼠脑膜淋巴管的内皮细胞、小胶质细胞和脑血管内皮细胞进行转录组学分析，发现脑膜淋巴功能与小胶质细胞和脑血管的活化有关，脑膜淋巴管的内皮细胞和血管内皮细胞高度表达AD相关的基因。
此外，脑膜淋巴功能受损的AD模型小鼠的小胶质细胞的基因特征与AD患者脑内激活的小胶质细胞的基因表达谱存在大量重叠。
之前研究发现促进老年小鼠的血管内皮生长因子C（VEGF-C）表达可增强脑膜淋巴引流大分子物质到脑脊液中，改善学习记忆能力。

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研究人员将表达VEGF-C的病毒和mAducanumab注射到老年（22月龄）AD模型小鼠中能够明显降低β淀粉样蛋白斑块的沉积，但是单独注射mAducanumab并没有这种作用。
本文揭示大脑淋巴功能障碍后加剧了纤维蛋白原的沉积和神经炎症反应，阻碍了药物通过脑脊液转运至大脑实质。
【参考文献】

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