Nature年度重磅发布抑郁症“蓝皮书”之抑郁症的发生机制

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虽然悲伤的时刻不可避免的，大多数人最终会战胜悲伤。但这在临床抑郁症不同，它更残酷：所有的幸福感都消失了，生活一团乱麻。全世界有超过60%的企图自杀者患有抑郁症。
抑郁症的原因是多方面和复杂的，但随着研究的深入，抑郁症的生物学机制逐渐为人所知。
2022年8月24日Nature杂志对于抑郁症发表了Outlook系列评论文章概述了抑郁症的发生和药物研究进展。
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抑郁症和肥胖的恶性循环
脂肪组织可分泌一系列免疫细胞，这些细胞产生与炎症相关的信号蛋白。肥胖患者存在慢性炎症反应，产生过多炎症因子和炎症相关的蛋白。其中某些细胞因子通常被用作抑郁症的生物标志物。
研究表明抑郁患者外周和大脑细胞因子水平升高。促炎细胞因子可引起胰岛素抵抗，诱发2型糖尿病。 2型糖尿病的患者肥胖的风险增加，因此有可能由抑郁症引起的细胞因子水平升高导致肥胖。抑郁症患者和肥胖患者均存在明显的炎症因子水平的升高，这很难理清其中的因果关系。
皮质醇可增加血糖水平，为大脑提供更多葡萄糖。这在短期内是一个有益的反应。但研究表明，皮质醇异常的生化反应可能会随着抑郁症等情绪障碍的发作而延长。
表现出抑郁样行为的猕猴皮质酮的水平明显增加，此外抑郁症患者中同样存在皮质酮水平的升高。肥胖患者中也存在皮质酮升高，这种升高进一步促进体重的增加。与抑郁症相关的高水平皮质醇可以促进肥胖，与肥胖有关高水平皮质醇也会加剧抑郁症，因此皮质酮也成为肥胖和抑郁症恶性循环的关键因素。
尽管目前提出个性化减少卡路里摄入，补充维生素D和ω-3脂肪酸等治疗方案，这种量身定制的治疗方法并不适用于绝大多数肥胖和抑郁症患者。
这两种疾病之间的相互交织和重叠的生物机制，互为因果，加剧彼此疾病进程，陷入恶性循环，在这个循环中炎症因子和皮质酮作为关键调节因子参与其中。

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图1：炎症因子和皮质酮介导的恶性循环
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抑郁症的神经发生
目前认为随着新的神经元取代衰老的老神经元，某些大脑功能可能取决于神经元死亡和新生之间的微妙平衡。压力应激事件可能通过影响海马脑区神经元死亡速度打破这个微妙的平衡。这一失衡在抑郁症患者海马脑区萎缩，功能连接紊乱中进一步得到证实。
每一个繁殖季节后鸟类鸣禽都会大量丢失神经细胞，在鸣禽交配之前，控制运动的大脑区域的神经元数量暴增，这使它们能够发出频繁、悦耳的歌声来吸引配偶。但在季节结束后，鸟类基本上会沉默，并迅速失去神经元，失去了歌唱行为动机。当压力改变人类的神经元生长时，人类动机行为也会减少，表现为抑郁。
CatherineBelzung研究团队通过抑制驱动细胞凋亡的基因后可促进神经再生，这可阻断慢性应激诱发的抑郁样行为。抗炎化合物黄芩苷也能够通过促进海马神经再生增强应激抵抗性。
尽管多个证据指向通过促进海马神经再生具有抗抑郁的潜能，但同时存在质疑：成年海马是否真的存在神经再生？海马神经再生对于应激的敏感性是必要的，但可能不是充分的。另外，海马神经再生的确切分子机制目前还处于未知。
已有研究表明新生的海马神经元随后整合到已存在的成熟神经网络中。但是目前功能磁共振技术无法实现单细胞水平的功能连接检测，因此无法确定促进神经发生后有多少真正整合到神经网络中。