糖尿病并发症|《柳叶刀》子刊深度：这些创新疗法，有望改变2型糖尿病治疗的未来( 二 ) 糖尿病并发症|2型糖尿病|胰岛

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▲T2DM创新药物作用机制及相关风险因素（图片来源：参考资料[1]）
GLP-1受体激动剂属于肠促胰岛素类药物，能带来减轻体重、降低收缩压、改善血脂谱等降糖外的额外获益，而诸如LEADER、SUSTAIN-6以及REWIND等研究的结果表明，GLP-1受体激动剂的应用或可预防T2DM患者中肾脏相关不良事件的发生。
小分子口服GLP-1受体激动剂理论上将更加容易被糖尿病患者吸收，在临床前动物模型中，小分子口服GLP-1受体激动剂以葡萄糖依赖的形式对胰岛β细胞cAMP水平进行调控，并刺激胰岛素分泌、降低血糖，这类药物在人体试验中的药代动力学研究数据值得期待。
此外，GLP-1促泌剂可通过刺激肠道L细胞对GLP-1的分泌发挥作用，临床前研究显示，GLP-1促泌剂类药物可改善试验动物的糖耐量异常。
Imeglimin是以二甲双胍为前体合成的小分子药物，目前已经在日本获批用于T2DM的治疗。Imeglimin有望通过改善胰岛β细胞的胰岛素分泌、增强胰岛素敏感性、预防高脂饮食诱导的胰岛素抵抗以及抑制肝脏糖异生来发挥降低血糖的作用。
此外，减重手术带来的肠道激素环境的变化为靶向多个受体（GLP-1、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽、胰高血糖素或肽YY）的单分子肽的应用提供可能。因此，针对GLP-1及其他靶点的双重或三重单分子肽激动剂也或将成为未来的研究热点。
? 应用存在局限的创新疗法
基于当前证据，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）激动剂、胰高血糖素受体激动剂、葡萄糖激酶激活剂、糖皮质激素代谢酶11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD）抑制剂等由于获益风险证据不容乐观，因此不太可能最终应用于临床。
T2DM个体化治疗前瞻
文章提出，未来T2DM患者对于降糖药物的选择可能将取决于其具体表型（如根据人体测量指标或实验室参数）甚至是基因型特征。聚类分析（cluster analysis）结果表明，相同亚组的T2DM人群不仅对特定糖尿病并发症的易感性表现出不同，这部分人群的疾病进展情况也不尽相同。
这表明，同一亚组患者之间发病的主要病理生理学机制可能有所不同，因此最佳治疗策略可能也需有所不同。未来，基于T2DM患者的遗传特征或可预测特定降糖药物的治疗效果以及不良事件的发生。
小结
目前，科学家们正在尝试通过多种创新机制途径为糖尿病患者提供更好的血糖控制疗法，其中部分在研疗法很有可能最终成功并改变T2DM的治疗和管理现状。
论文作者团队指出，智能胰岛素给药制剂、针对线粒体功能受损的药物（如imeglimin）、GLP-1促泌剂、小分子口服GLP-1受体激动剂以及可以同时与多种内分泌激素受体相互作用的单分子肽，有望为改善T2DM患者血糖和体重控制水平提供极大助力。此外，除了控糖以外，改善T2DM相关的危险因素和合并症的疗法可能会越来越重要。