阜外医院周洲团队推出全球首个胸主动脉瘤/夹层遗传变异全自动解读系统

在基因检测中，变异解读最为关键且最具挑战。 2015年，美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）和分子病理学协会（AMP）颁布了变异分类标准和指南以推动解读标准化。然而，由于研究人员对ACMG/AMP标准的主观理解以及从文献和数据库中获取信息的能力不同，解读一致性仍不理想。
近日，中国医学科学院阜外医院周洲教授课题组在GeneticsinMedicine发表了题为“HTAADVar:Aggregationandfullyautomatedclinicalinterpretationofgeneticvariantsinheritablethoracicaorticaneurysmanddissection”的遗传变异全自动解读系统，旨在提高TAAD基因检测的可靠性和解读效率（系统链接：http://htaadvar.fwgenetics.org）。
此系统不仅将极大促进TAAD基因检测在国内的广泛应用及标准化解读，为TAAD患者和家庭带来切实的帮助，其框架也可扩展到其他病种，推动分子诊断领域的发展。

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系统框架
HTAADVar由自建TAAD遗传变异数据库和解读程序两部分组成（图1）。
与当前广泛使用的疾病数据库相比，自建数据库整合了697篇已发表文献和790名自产患者数据，纳入了为数最多的TAAD基因变异，共4373个。每个数据源都经过人工审阅和校正，以确保高水平的数据质量。
值得注意的是，研究者对变异解读的关键证据进行了人工整理和标准化，如变异的杂合度、遗传方式、携带者表型、家族史、家系共分离和功能学实验等，且对纳入变异进行了更为详尽的功能注释，为TAAD变异解读提供了可靠的证据资源。
在此基础上，研究者开发出一套自动化变异解读程序，用户只需提供变异，就可以轻松获得其致病性分类及每项ACMG/AMP标准的判读结果和依据。

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图1HTAADVar框架
系统性能
相较于InterVar和CardioClassifier两种半自动化解读工具， HTAADVar不仅操作简单，不依赖于用户证据的输入，且性能表现优异，敏感性和特异性均提高数倍，分别达到92.64%和70.83%（图2）。
基于临床真实病例， HTAADVar检出可能致病/致病变异的比例为42.03% ，此比例与人工解读和以往报道吻合，证明HTAADVar可较好地用于TAAD临床分子诊断中。
此外，与人工解读相比， HTAADVar极大地提高了解读效率，假设解读100个变异，其中36个是不在自建数据库中的全新变异， HTAADVar大约需要13秒；如100个都是全新变异，则需35秒。

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图2HTAADVar与InterVar和CardioClassifier的性能比较系统访问
HTAADVar提供了开放友好的网页界面（http://htaadvar.fwgenetics.org）以便于用户访问自建数据库并快速解读目标变异（图3）。
在线版具有强大的浏览、搜索和变异解读功能。用户可以通过基因页面、变异页面和文献页面从不同角度浏览数据库信息，也可通过搜索模块对“基因”、“变异”和“文献”进行查询，获取目标信息。
变异解读页面则为用户提供了一个交互式界面，用户可实现单变异解读或批量解读，完成后可通过网页查看解读结果或下载结果文件。
同时，研究者也提供了本地版HTAADVar ，可用于更大的解读任务，本地版支持用户自定义参数进行解读，更增加了其灵活性。

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【阜外医院周洲团队推出全球首个胸主动脉瘤/夹层遗传变异全自动解读系统】图3HTAADVar用户界面结构图
主动脉夹层发病急骤，病情凶险，后果严重，堪称血管上的“炸弹” 。国家心血管病专家委员会血管外科专业委员会曾发布《遗传性胸主动脉瘤/夹层基因检测及临床诊疗专家共识》。